Válogatott példák a személyre szabott rákgyógyászatban, CoDxs & Kihívások a területen
A személyre szabott orvoslás több mint genetika. Társadalmi, családi, viselkedési, környezeti és gazdasági tényezők is hozzájárulnak a betegség kialakulásához és a terápiával szembeni ellenálláshoz. Néhány példa következik. Az all-transz retinsavat a PML-ARRA fúziós gén azonosítása miatt rendkívül hatékonynak tartják az akut promilocitás leukémia kezelésében. Hasonló megközelítéssel a BCR-ABL fúziós gént találták hasznosnak a krónikus myelogén leukémia kezelésében és az imatinib kifejlesztésében. Az erbref-2/HER2 amplifikáció azonosítása és jellemzése alapján fejlesztették ki az anti-HER2 terápiás trastuzumabot az emlő- és gyomorrák kezelésére. A rákban alkalmazott személyre szabott orvoslás további példái közé tartozik a HER2-t nagyobb mértékben expresszáló női emlőrákos betegek kezelésére használt Herceptin, valamint a krónikus mieloid leukémiákban (CML) a tirozinkináz gátlására használt Gleevec. A tüdőrákban az EGFR expresszióját befolyásoló tirozinkináz génmutációkról, a melanomában a BRAF génmutációkról és a tüdőrákban az EML-ALK transzlokációkról számoltak be, amelyeknek a személyre szabott gyógyászatban is van jelentőségük. Ezzel szemben néhány specifikus génmutáció a különböző rákbetegségekben nem hasznos a rákkezelésben, mivel a betegek nem reagálnak a terápiára. Ilyen például a KRAS-mutáció és az epidermális növekedési faktor elleni cetuximab terápia vastagbélrákban, valamint a magas ERCC-kifejeződésű tüdőtumor kezelése platináló gyógyszerekkel tüdőrákban. Egyes betegek alacsony citokróm P450-expressziójú (CYP2D2 variáns) daganataiban a tamoxifenre adott válasz alacsony volt ösztrogénreceptor-pozitív emlőrákos betegeknél. Továbbá a magas citokróm P450-expressziójú betegeknél a tamoxifennel való kezelés mellékhatásai jelentkeztek. A kutatók becslése szerint 286 ismert tumorszupresszor gén és 33 ismert onkogén létezik; ezek közül sok gént a gyógyszeripar is célba vesz. Itt hangsúlyozzák, hogy a mutálódott KRAS nem célozható, de cselekvőképes, és a személyre szabott orvoslásban hasznosítani kell, mert befolyásolja a kezelés megválasztását (mivel rutin biomarker).
Specifikus biomarkerek jelenlétében számos gyógyszer alkalmazható a rák kezelésére. Ilyen például az irinotecan UGT1A1 biomarkerrel a vastagbélrák esetében, a cetuximab EGFR és KRAS markerrel a vastagbélrák és a fej-nyakrák esetében, a gentifinib EGFR-TK mutációkkal mint biomarkerrel az NSCLC esetében, a busulfan Ph+ markerrel a CML esetében, denileukin diftitox a CD24+ mint a cutan T-sejtes limfóma markere, imatinib a Ph+ és C-Kit mint a CML és a gasztrointesztinális stroma tumorok markere, trastuzumab az EbR2 overexpresszióval mint az emlő- és gasztrointesztinális rákok biomarkere, merkaptopurin a TPMT-vel mint a leukémia biomarkere, decatinib Ph+ mint biomarker akut limfoblasztos leukémia és CML esetén, tioguanin TPMT-vel mint biomarker akut leukémia és krónikus limfocita leukémia (CLL) esetén, erlotinib EGFR+ mint biomarker NSCLC és hasnyálmirigyrák esetén, nilotinib a Ph+ mint a CML biomarkere, arzéntrioxid a PMAL és RAR-α mint az akut myeloid leukémia (AML) biomarkere, lapatinib a HER2+ mint az emlőrák biomarkere és panitumumab az EGFR és KRAS mint a vastagbél- és emlőrák biomarkere.
A személyre szabott orvoslás nemcsak a megfelelő kezelés/gyógyszer személyre szabását jelenti, hanem a betegségre való hajlam értékelését is, néha több évvel a betegség teljes kifejlődése előtt (pl, az áttétképződés előtt). A személyre szabott orvoslás gyakorlatba való átültetése előtt még az infrastruktúra további aspektusait is meg kell teremteni. Például a rák kezelésére még mindig az “egy méretre szabott” stílust alkalmazzák, függetlenül attól, hogy a kezelés kemoterápiából vagy sugárkezelésből áll. Erre példa a genetikai alapú gyógyszer, az ipilimumab, amelyet a melanoma kezelésében alkalmaznak, és amelynek válaszadási aránya mindössze 11%. Egy másik gyógyszer, a PLX4032 szintén hatástalan a kezelésben. A vastagbélrák cetuximabot tartalmazó kombinált terápiával történő kezelésében ellentmondásos jelentéseket figyeltek meg, ami megnehezíti az orvosok számára a kezelési döntések meghozatalát.
A “kísérő biomarker” kifejezést a személyre szabott orvoslás területén néha olyan biomarker-alapú tesztekre használják, amelyek az adott teszthez kapcsolódó gyógyszer kiválasztásával segítik az orvost a kezelési döntés meghozatalában. Az ilyen megközelítés előnye, hogy ez a vizsgálati terv csak kis számú résztvevőt igényel a kezelés hatásainak követéséhez.
A személyre szabott orvoslás kihívásai közé tartozik a fejlett technológiák (genomika, proteomika, epigenomika) és az in silico technikák összehangolása, a betegek molekuláris profiljában a tumor heterogenitással összefüggő problémák megoldása, a bioinformatikai eredmények értelmezése, valamint a genetikai vizsgálatokkal és az eredmények terápiában való felhasználásával kapcsolatos etikai kérdések. Jelenleg nincs olyan validált technológia, amely bizonyítottan hatékonyan integrálná a különböző területekről származó klinikai és orvosbiológiai adatokat, és célzott tudást adna át az orvosoknak olyan nyelven, amelyet azok követni tudnak. Továbbá nincsenek egyértelmű iránymutatások a személyre szabott orvoslás gyakorlására a rákban, kivéve néhány kiválasztott daganattípus kezelését.
A személyre szabott orvoslás teljes sikeréhez az ellátóknak – beleértve az orvosokat, ápolókat és klinikusokat – képzetteknek és ismerősöknek kell lenniük a rákos minták legújabb molekuláris profilalkotásában és az eredmények értelmezésében a klinikai gyakorlatban való alkalmazáshoz. A személyre szabott orvoslásnak és a point-of-care vizsgálati technikáknak számos megkötésnek kell megfelelniük a valós alkalmazhatóság érdekében. A személyre szabott gyógyászati megközelítés elfogadásával kapcsolatos társadalmi, etikai, jogi és szabályozási kérdéseket az egészségügyi közösségnek meg kell vitatnia.
A CoDx területén a CoDx-hez kapcsolódó kihívások közé tartozik a közösen kifejlesztett CoDx megvalósítása a mai klinikai, etikai és logisztikai környezetben; a terápiához kapcsolódó tesztek szabályozási útjaival kapcsolatos bizonytalanság; és a területen való támogatás gyenge üzleti esete. Az FDA erőfeszítései ellenére az előrelépés lassú.
A közelmúltban bebizonyosodott, hogy a PIK3 mutációval rendelkező vagy nem rendelkező betegek másképp viselkednek, ha életmódbeli változtatásoknak vetik alá őket, és olyan gyakori gyógyszereket használnak, mint az aszpirin, amely nem célzott és drága gyógyszeres válasz másképp reagál a vastagbélrák kezelésére. Ez a csoport bebizonyította, hogy a személyre szabott orvoslás fontos szerepet játszik a betegek túlélésében. Ez a tanulmány olyan markereket vett figyelembe, mint a PTGS2, a foszforilált AKT, a KRAS, a BRAF, a mikroszatellita instabilitás, a CpG-sziget-metilátor fenotípus (CIMP) és a hosszú interspersed nukleotid elem-1 metilációja. Ez a vizsgálat két prospektív kohorszot, a Nurses Health Study-t és a Health Professional Follow up Study-t foglalja magában, amelyekbe több mint 100 000 embert vontak be.
A személyre szabott orvoslás akkor válik jelentősebbé, amikor felismerjük, hogy az egyes daganatok saját egyedi jellemzőkkel rendelkeznek a molekuláris felépítés, a tumor mikrokörnyezete és a gazdaszervezet gépezetével való kölcsönhatása tekintetében. Az NCI Cancer Genomic Atlas programja is hangsúlyozza a tumor jellemzőinek és a szövetmintáknak a jelentőségét a rákgenomikában, valamint azt, hogy megértjük, hogyan változtatja meg a rákgenomika a rák diagnózisának és kezelésének megközelítési módját. Az egysejtes technológiákban tett kísérletek szintén segíthetnek a tumoron belüli heterogenitás jellemzésében. Érdemes adatokat gyűjteni a tumorok heterogenitására vonatkozóan a világ rákregisztereiben. A regiszterekbe bevonandó biomarkerek priorizálását is el kell végezni, mert a tumor biomarkerek száma olyan nagy, hogy nem lehet mindet bevonni.
A nemzetközi immunológusokkal együttműködve nemrégiben Galon és munkatársai létrehozták az Immunoscore módszertant az immuninfiltrátum klinikai gyakorlatban történő értékelésére. Az immunsejtek típusa, sűrűsége és elhelyezkedése a daganaton belül befolyásolja a rák prognózisát. Az Immunoscore megkülönböztetheti az azonos stádiumú, különböző betegekből izolált tumorokat. A tumor immunterápiája potenciállal bír a rák kezelésében. Az integratív tumorimmunológiai megközelítések alkalmazásával átfogó képet kaphatunk az immunrendszer fejlődéséről.
Az immunterápiában a beteg saját T-sejtjeit (a szervezetben lévő olyan sejtek, amelyek képesek felismerni, megtámadni és elpusztítani az idegen betolakodókat) genetikailag úgy alakítják ki, hogy szelektíven pusztítsák a rákos sejteket. Az immunterápiának ez az alkalmazása a személyre szabott orvoslás körébe tartozik. Kísérletek folynak a személyre szabott vakcinák kifejlesztésére. A limfocita leukémiában elért pozitív eredmények betegek ezreinek adnak reményt. A rákgenomikában lehetőség van arra, hogy a betegeknél olyan specifikus tumormutációkat azonosítsanak, amelyeket a rák elleni vakcinák célpontjaiként használhatnak fel a saját antigénekkel kapcsolatos problémák leküzdésére.
A technológiák fejlődésével és széles körű alkalmazásával a rák diagnosztikájában és prognózisában a “precíziós orvoslás” kifejezést használják, de ebben a cikkben a “személyre szabott orvoslás” kifejezést használtam, és minden vita a személyre szabott orvoslás kifejezésen alapul.