Systemaattinen katsaus dimetyylisulfoksidin paikallisen ihosovelluksen tehokkuudesta haavan paranemisessa ja tulehduskipulääkkeenä

EsittelyPainehaavoja, joita kutsutaan yleisesti myös makuuhaavoiksi, painehaavoiksi, painehaavoiksi, dekubitushaavoiksi tai yksinkertaisesti dekubitushaavoiksi, voi kehittyä, kun kehon paikallisiin alueisiin kohdistetaan jatkuvaa kuormitusta, hankausta tai leikkausta, mikä johtaa ihon ja sen alla olevien pehmytkudoksien rappeutumiseen. Kuten muissakin maissa, painehaavat ovat merkittävä ongelma Alankomaiden terveydenhuoltolaitoksissa. Painehaavojen etiologiaa selittävät erilaiset teoriat, ja useimmat asiantuntijat pitävät kiinni teoriasta, jonka mukaan painehaavat johtuvat kapillaarisen verenkierron kroonisesta tukkeutumisesta, mikä johtaa vuorotellen iskemian ja reperfuusion jaksoihin. Tähän prosessiin liittyy toistuvaa reaktiivisten happilajien (ROS) muodostumista ja samanaikaista kudosnekroosia. Viimeaikaiset pilottitutkimukset ovat osoittaneet, että ehjän ihon hierominen dimetyylisulfoksidia (DMSO) sisältävällä voiteella painehaavojen ensimmäisen vaiheen aikana Euroopan painehaavoja käsittelevän neuvoa-antavan lautakunnan (EPUAP) neliportaisen järjestelmän mukaisesti johtaa painehaavojen ilmaantuvuuden vähenemiseen suuren riskin potilailla.DMSO on vedenvalkoisesta oljenkeltaiseen vaihteleva orgaaninen neste. Se on öljyinen aine, jossa on rikin haju ja hieman karvas maku. Paikallisesti käytettynä tämän yksinkertaisen, erittäin polaarisen kemiallisen yhdisteen on todettu lievittävän iskeemisiä vaurioita useissa kokeellisissa eläinmalleissa. Analgeettisen vaikutuksen lisäksi DMSO:n tärkein ominaisuus on perkutaanisen penetraation tehostaminen. Kun DMSO:ta käytetään yhdessä muiden aineiden kanssa, se helpottaa diffuusiota ihon sarveiskerroksen läpi, käynnistää kerrostumien muodostumisen ihonalaisen kudoksen syvempiin kerroksiin ja edistää kulkeutumista paikallisiin verisuoniin. Siksi ihotautilääkärit käyttävät sitä muiden lääkkeiden kantajana.Painehaavakudoksessa, kuten missä tahansa kudoksessa, jossa esiintyy tulehdusta, toistuvat iskemia-reperfuusiokohtaukset johtavat paikalliseen ROS:n muodostumiseen. Näiden radikaalien tärkeimmät edustajat ovat superoksidi-anioni (O?2-), vetyperoksidi (H2O2) ja hydroksyyliradikaali (OH-). Koska DMSO:n tiedetään olevan hydroksyyli-inaktivoiva yhdiste, voidaan olettaa, että sen suotuisat vaikutukset painehaavoihin perustuvat tähän aktiivisuuteen.Tämän katsauksen tarkoituksena oli arvioida kirjallisuutta DMSO:n tehosta eri pitoisuuksina haavan paranemisessa ja tulehdusta ehkäisevänä lääkeaineena paikallisesti iholle annosteltuna.MenetelmätKirjallisuustutkimus MEDLINE-kirjallisuusluettelosta tehtiin viimeisten 36 vuoden ajalta (alkaen vuodesta 1966). Aluksi haku keskittyi tutkimuksiin, joissa DMSO:ta käytettiin jonkin tietyn sairauden, esim. painehaavojen, yhteydessä. Tämä ei kuitenkaan tuottanut riittävästi artikkeleita, joten aluetta laajennettiin. Seuraavia hakusanoja käytettiin: dimetyylisulfoksidi, kliininen dermatologia, farmakologia ja toksikologia, bio-penetraattori, iho, hydroksyyliradikaalit, ROS, scavengers, haavaumien hoito ja tulehdus. Lisäksi kaikkien haettujen artikkelien viitteet tutkittiin tarkemmin. Sama haku tehtiin PUBMED- ja EMBASE-Excerpta Medica -tietokannoista. Viimeinen laaja hakustrategia käytettiin Cochrane-kirjastossa Cochrane Controlled Trial Registerin ja Cochrane Database of Clinical Reviews -tietokannan avulla. Lopuksi tutkittiin Cochrane Skin Groupin ja Cochrane Wounds Groupin hakuja. Tiivistelmiä ei valittu. Yksi julkaisematon tutkimus valittiin, koska se liittyi tämän katsauksen aiheeseen. Tutkimukset otettiin mukaan vain, jos DMSO:ta käytettiin paikallisesti sairastuneella iholla haavan paranemiseen ja/tai tulehdukseen liittyvissä olosuhteissa tai terveellä iholla sen herkkyyden määrittämiseksi eri DMSO-pitoisuuksille. Tutkimuksia, joissa käytettiin koe-eläimiä, ei otettu huomioon. Taulukossa 1 luetellaan käytetyt kriteerit, joita punnitsi kolme riippumatonta arvioijaa, joilla oli erilainen tausta (dermatologia, farmasia sekä fysioterapia ja liikuntatieteet). Yksityiskohtaiset tiedot näistä kriteereistä on esitetty liitteessä 1. Kriteerejä ei ole lueteltu interventiotutkimuksen yleisesti hyväksyttyjen periaatteiden mukaisesti, vaan ne perustuvat Feinsteinin, Bouterin ja Assendelftin ym. ehdottamiin yksityiskohtaisempiin neljään yleiseen ulottuvuuteen tieteellisten julkaisujen laadun kuvaamiseksi. Nämä neljä ulottuvuutta ovat ulkoinen validiteetti, sisäinen validiteetti, tietojen esittämis- ja analysointimenetelmä sekä hyvän kliinisen käytännön ulottuvuus (GCP), jotka kattavat yli 19 metodologista kriteeriä (A-S). Kullekin kriteerille annettiin painoarvo, jonka summa määrittää kunkin ulottuvuuden laadun. Kunkin ulottuvuuden pistemäärä paljasti kunkin artikkelin arvon kunkin ulottuvuuden osalta. Tämä järjestelmä paljastaa sekä kunkin esitetyn tutkimuksen vahvat että heikot puolet. Kaikissa julkaisuissa oli sokkoutettu tekijä(t), lehti ja julkaisuvuosi. Kolme arvioijaa pisteytti itsenäisesti kaikki taulukossa 1 luetellut kriteerit kunkin julkaisun osalta käyttäen pisteitä ”+”, ”-” ja ”?”, joilla on seuraavat merkitykset: +:informatiivinen kuvaus kustakin edellä mainitusta kriteeristä; riittävä tutkimussuunnitelma ja toteutus (puolueellisuuden estäminen); -:informatiivinen kuvaus, mutta riittämätön tutkimussuunnitelma tai toteutus;?:tiedot puuttuvat tai ovat riittämättömiä tai niitä on mahdotonta antaa ’+’ tai ’-’.Arvioijien välinen yksimielisyys määritettiin laskemalla Cohenin Kappa (K) -kerroin arvioijien välillä. K-arvon, joka oli suurempi kuin 0,75, katsottiin osoittavan hyvää yhteisymmärrystä, kun taas arvon, joka oli välillä 0,40-0,75, katsottiin osoittavan kohtuullista yhteisymmärrystä. Alle K = 0,40, arvioijien katsottiin olevan eri mieltä. Kun erimielisyys todettiin, järjestettiin konsensuskokous. Jos erimielisyyksiä ei saatu ratkaistua, neljättä arvioijaa oli kuultava lopullista riippumatonta arviota varten. Kaikki menetelmäkriteerit, joille annettiin arvosana ”+”, pisteytettiin käyttämällä taulukossa 1 lueteltuja painotuskertoimia. Arviointien tuloksena saatiin hierarkkinen luettelo neljästä ulottuvuudesta, jotka määrittivät tietyn tutkimuksen/artikkelin laadun. Korkeammat pisteet merkitsivät artikkeleita, jotka sisälsivät yksityiskohtaisempia kuvauksia kussakin kriteerissä mainituista elementeistä kyseisen ulottuvuuden osalta. Tutkimusten asettaminen paremmuusjärjestykseen niiden metodologisen laadun mukaan johti kahteen pistemäärään: kokonaispistemäärä ilman GCP-kriteerejä vaihteli 4:stä (huono) 65:een (hyvä) ja toinen kokonaispistemäärä GCP-kriteerit mukaan luettuina vaihteli 7:stä (huono) 71:een (hyvä). Kirjoittajat käyttivät tutkimusten vertailussa aina toista pistemäärää. Mielivaltaiseksi raja-arvoksi valittiin 43, joka on 50 prosenttia suurimmasta kokonaispistemäärästä, kun kukin kriteeri täyttyy täysin. Tämän pisteen alapuolella olevat tutkimukset määriteltiin metodologiselta laadultaan huonoiksi. TuloksetKirjallisuushaun tuloksena löydettiin 27 julkaisua, joista 14 täytti sisäänottokriteerit. Taulukossa 2 esitetään yleiskatsaus näiden tutkimusten ominaisuuksista. Useimpien tutkimusten yleinen laatu oli melko heikko (taulukko 3); vain viisi tutkimusta sai kokonaispistemäärän, joka ylitti 43 pistettä (kirjoittajien raja-arvo).Kolme arvioijaa oli aluksi samaa mieltä 216:sta 266:sta kohdasta (81 %). Tarkkailijoiden 1 ja 2 välinen Cohenin K-kerroin oli keskimäärin 0,654 (kohtuullinen), tarkkailijoiden 1 ja 3 välinen 0,736 (kohtuullinen) ja tarkkailijoiden 2 ja 3 välinen 0,887 (hyvä). Lähes kaikki erimielisyydet johtuivat lukuvirheistä tai menetelmäkriteerien erilaisista tulkinnoista, jotka johtuivat arvioijien erilaisesta taustasta. Koska kolme arvioijaa pystyi ratkaisemaan kaikki erimielisyydet, neljättä arvioijaa ei kuultu.Useimmat näissä artikkeleissa raportoidut DMSO-hoidon vaikutukset olivat suotuisia sekä haavan paranemisen että kivunlievityksen kannalta. Kolmessa viidestä tutkimuksesta, jotka saivat raja-arvoa paremmat pisteet, korostettiin näitä vaikutuksia. DMSO:n suotuisat tulokset liittyivät ennen kaikkea sen myönteisiin anti-inflammatorisiin vaikutuksiin (muutamaa poikkeusta lukuun ottamatta), joita seurasivat haavan paranemisvaikutukset ja hyvin usein kivunlievitys. Muutamissa tapauksissa DMSO:n käyttöön liittyi enemmän tulehdusoireita kuin haavojen paheneminen. DMSO:n pitoisuudet vaihtelivat 5 prosentista 100 prosenttiin, ja vain yhdessä tutkimuksessa suositeltiin viiden prosentin DMSO:ta. DMSO-pitoisuuksien ja haittavaikutusten esiintymisen välillä havaittiin positiivinen korrelaatio. On huomattava, että alle 50 prosentin DMSO-pitoisuuksilla (esim. 5 tai 10 prosenttia) sivuvaikutuksia ei esiintynyt juuri lainkaan, kun taas positiiviset vaikutukset olivat edelleen ilmeisiä.Kriteerit, joiden perusteella potilaat valittiin, vaihtelivat eri tutkimuksissa, ja niitä kuvattiin usein puutteellisesti. Muutamissa tapauksissa otoskoko oli liian pieni luotettavien johtopäätösten tekemiseksi. Eri tutkimusten suunnittelu oli usein riittämätöntä (arvosana ”-”) seurantahäviön, otoskoon, satunnaistamismenettelyn tai tietojen esittämisen osalta. Seitsemässä artikkelissa annettiin jonkinlaista tietoa keskeyttämisprosentista. DMSO:ta käyttäneiden potilaiden määrä vaihteli kussakin tutkimuksessa 2:sta 315:een. Näistä suurista eroista huolimatta lopputuloksissa voitiin havaita joitakin suuntauksia, joista yleisimmin mainittiin eryteeman väheneminen ja haavaumien paraneminen, analgeettiset vaikutukset tai kivunlievitys sekä positiiviset vaikutukset yhteen tai useampaan tulehdusoireeseen, kuten rubor, dolor, calor ja tumor. DMSO:n kielteiset vaikutukset liittyivät aina tulehdusoireiden heikkenemiseen. Tulosmittarit on kuvattu yksityiskohtaisesti liitteessä 1. Viidestä korkeimmalle sijoittuneesta tutkimuksesta neljässä tutkimuksessa (Lishner ym., Geertzen ym., Salim ym. ja Binnick ym.) oli korkeat pistemäärät asiaankuuluvissa lopputulosmittareissa. Myös muut tutkimukset, joissa oli vain myönteisiä tuloksia, saivat korkeammat metodologiset pisteet. Vain viidessä artikkelissa mainittiin tietoon perustuva suostumus ja lääketieteellisen eettisen komitean hyväksyntä. 14 tutkimuksen sijoitus säilyi ennallaan, kun pisteet laskettiin ilman GCP:tä. Geertzenin ym. tutkimusta lukuun ottamatta kaikki tutkimukset saivat suhteellisesti paremmat pisteet ulkoisen kuin sisäisen validiteetin kriteereistä. Kirjoittajat laskivat myös kohtien väliset korrelaatiot ja tekivät luotettavuusanalyysejä. Kaikista ulottuvuuksista GCP:n kohdetta koskeva korrelaatio oli alhainen (rit = 0,59), mikä voisi olla syy jättää tämä kohta pois kirjallisuuden jatkotarkasteluista. Tätä päätelmää vahvisti koko asteikon Cronbachin alfa-arvo tämän GCP-kohdan poistamisen jälkeen: alfa-arvo ilman GCP:tä oli 0,88, kun taas alfa-arvo GCP:n kanssa oli huomattavasti alhaisempi, 0,82. GCP-ulottuvuuden poisjättäminen todennäköisesti parantaisi luotettavuutta. Tämän päätelmän vahvisti korrelaatiomatriisi (taulukko 4), joka osoitti, että Pearsonin korrelaatio GCP:n ja kokonaispistemäärän välillä oli suhteellisen alhainen (r = 0,64) verrattuna muiden ulottuvuuksien ja kokonaispistemäärän väliseen korrelaatioon. Ulkoisen ja sisäisen validiteetin arvojen ja kokonaispistemäärän väliset korrelaatiot olivat korkeimmat. KeskusteluKirjallisuuskatsauksessa, joka koski DMSO:ta käyttäviä kontrolloidun kokeen tyyppisiä kokeellisia dermatologisia tutkimuksia, havaittiin lukuisia tutkimuksia, joissa käytettiin koe-eläimiä. Sen sijaan ihmisillä DMSO:lla tehtyjä dermatologisia tutkimuksia on tehty vain vähän. Syy tähän ei ole selvä, koska DMSO:n käyttö iholla ei ole vaarallista ja aiheuttaa vain joitakin satunnaisia pieniä sivuvaikutuksia, kuten kutinaa ja ihoärsytystä, pistelyä tai polttavaa tunnetta ja pahanhajuista hengitystä (valkosipulin hajua). Yksi mahdollinen selitys ihmisillä tehtyjen tutkimusten vähäiselle määrälle voi olla julkaisuvirhe. Näissä tutkimuksissa potilaiden otoskoko on hyvin usein liian pieni, mikä johtaa merkityksettömiin tuloksiin, olivatpa ne sitten negatiivisia tai positiivisia.Tämän kirjallisuushaun tarkoituksena oli selvittää, voisiko DMSO:n käyttö olla tehokasta painehaavojen hoidossa. Vaikka tarkasteltujen tutkimusten erilaiset puutteet hämärtävät selkeiden johtopäätösten tekemistä DMSO:n tehokkuudesta, kirjoittajat löysivät seitsemästä tutkimuksesta hyviä tuloksia. Tärkeimmät vaikutukset näyttivät olevan anti-inflammatoriset vaikutukset, haavanparannusvaikutukset ja kivunlievitys. Seitsemässä muussa tutkimuksessa suositeltiin DMSO:n käyttöä, mutta niistä ei saatu riittävästi tietoa luotettavien johtopäätösten tekemiseksi. Tämän katsauksen tärkein johtopäätös on, että DMSO on tehokas anti-inflammatorinen ja analgeettinen aine, jolla on myönteisiä vaikutuksia haavan paranemiseen vähintään viiden prosentin pitoisuuksilla. Lisäksi hoitoa on jatkettava vähintään viikon ajan ja DMSO:ta on käytettävä kahdesta kolmeen kertaa päivässä. Näin pienen pitoisuuden tärkein etu on se, että sivuvaikutuksia ei juuri esiinny.Ei ole selvää, onko eri käyttötapojen, esimerkiksi suihkuttamisen tai hankaamisen, välillä merkittäviä eroja haavan paranemisessa tai tulehdusta ehkäisevissä vaikutuksissa. Tätä ei ole tutkittu. Lukijoiden on pidettävä mielessä, että hankaaminen tuo mukanaan lisämuuttujan, joka voi mahdollisesti vaikuttaa tulehdukseen, haavan paranemiseen ja kivunlievitykseen. Useimmissa tutkimuksissa interventio-ohjelma toteutettiin ilman tarvittavaa asianmukaista vertailu- tai plasebohoitoa. Tämä esti kirjoittajia arvioimasta satunnaistettujen, kontrolloitujen tutkimusten metodologista laatua, minkä kirjoittajat olisivat halunneet tehdä, jotta vältettäisiin metodologiselta laadultaan huonompiin tutkimuksiin perustuvat päätelmät. Tämän vuoksi kirjoittajat päättivät arvioida mukaan otetut tutkimukset yhden metodologisen asteikon sijasta neljän ulottuvuuden mukaan. lisäksi tuntui puuttuvan huomattava määrä tietoa, joka olisi ollut olennaista metodologisen laadun arvioinnin kannalta. Riittävä kuvaus satunnaistamismenettelystä on erittäin tärkeä, sillä satunnaistaminen/sovittaminen on välttämätöntä valintaharhan estämiseksi. Riittävä kuvaus tällaisesta satunnaistamisesta annettiin vain neljässä artikkelissa, kun taas kolmessa muussa annettiin joitakin tietoja. On syytä huomauttaa, että edes asianmukaisen satunnaistamismenettelyn käyttö ei takaa ennusteellisten tekijöiden ja sekoittavien muuttujien tasaista jakautumista tutkimusryhmien kesken, erityisesti jos ryhmät ovat suhteellisen pieniä. Osallistujia ja lopputulosmittareiden lähtöarvoja koskevat tiedot olivat osoitus satunnaistamismenettelyn onnistumisesta. Seitsemässä artikkelissa raportoitiin ainakin osa lähtötason ominaisuuksista. Kuudessa artikkelissa esitettiin kuvaus samanaikaisista interventioista. Lähes kaikissa artikkeleissa (13 artikkelia 14:stä) esitettiin asiaankuuluvia lopputulosmittareita, joista kivun lievittyminen ja tulehdusoireiden vähentyminen erosivat potilaskohtaisesti sen subjektiivisen luonteen vuoksi, mutta vain kahdessa tutkimuksessa niihin oli sovellettu sokkoutettua arviointia. Kolmessatoista artikkelissa raportoitiin haittavaikutuksista. Vaikka haittavaikutuksia pidettiin tässä arvioiduissa tutkimuksissa usein kohtalaisina tai lievinä, pieni määrä osallistujia keskeytti DMSO:n käytön haittavaikutusten vuoksi.Tähän katsaukseen ei sisältynyt lopputulosmittareiden laadun arviointia, koska näiden tutkimusten metodologisen arvioinnin kriteeriluetteloon sisältyviä lopputulosmittareita ei voitu asettaa tärkeysjärjestykseen. Kirjoittajien luetteloon sisältyivät tärkeimmät kirjallisuuslöydösten perusteella; useimmat näistä mittauksista on luultavasti suunniteltu näennäisvaliditeetin perusteella. Tarkastelluille tutkimuksille annettiin yksi piste jokaisesta ilmoitetusta tulosmittarista. Vain viidessä artikkelissa mainittiin tietoon perustuva suostumusmenettely ja lääketieteellisen eettisen komitean hyväksyntä. Yhdessä artikkelissa mainittiin ainoastaan tietoon perustuva suostumusmenettely.DMSO:n tehon tulkinta riippuu osittain tiedoista, jotka koskevat samanaikaisten toimenpiteiden käyttöä ja osallistujien sitoutumista hoito-ohjelmaan. Kuten edellä mainittiin, kuudessa artikkelissa kuvattiin rinnakkaistoimenpiteiden käyttöä tai niiden puuttumista; muissa artikkeleissa esitettiin vain vähän tietoa rinnakkaistoimenpiteiden käytöstä. Seitsemässä artikkelissa kuvattiin keskeyttämisprosenttia. Vaikka tutkimukset perustuivat pieniin otoksiin, eikä niissä usein ollut vertailuryhmiä, kirjoittajat päättelivät, että DMSO:n käyttö ihmisen iholla joko hankaamalla tai suihkuttamalla vaikuttaa turvalliselta. DMSO:ta suositellaan käytettäväksi alle 50 prosentin pitoisuuksina, koska haittavaikutusten riski kasvaa yli 50 prosentin pitoisuuksilla. Alle 50 prosentin pitoisuuksissa DMSO:lla on suotuisia vaikutuksia tulehdukseen ja haavan paranemiseen sekä kipua lievittävä vaikutus, mikä on tietenkin myös potilaan kannalta tärkeä seikka.