Valmistuttuaan Sewell sai agentin Judi Denchiltä, joka oli ohjannut hänet näytelmään Central School of Speech and Drama -koulussa. Läpimurtovuosi oli 1993, jolloin hän näytteli epämiellyttävää Timiä Michael Winnerin elokuvassa Dirty Weekend. Winner valitsi hänet nähtyään hänet näytelmässä Criterion-teatterissa. Niin ikään vuonna 1993 Sewell näytteli BBC:n sarjassa George Eliotin Middlemarchia ja näyttämöllä Tom Stoppardin näytelmässä Arcadia The Royal National Theatressa (Lyttelton). Hänen elokuvatöihinsä kuuluvat John Schlesingerin ohjaama Cold Comfort Farm vuodelta 1995, John Murdochin päärooli scifi-elokuvassa Dark City vuonna 1998, Amazing Grace, The Illusionist ja Nancy Meyersin romanttinen komedia The Holiday. Amazing Grace käsittelee William Wilberforcen poliittista taistelua orjuuden lakkauttamiseksi Britanniassa, ja Sewell näyttelee Wilberforcen kanssakampanjoijaa Thomas Clarksonia. Sewell tunnetaan konnarooleistaan muun muassa elokuvissa A Knight’s Tale, The Legend of Zorro, Bless the Child, Helen of Troy ja The Illusionist. Hän puhui tyytymättömyydestään tähän ja sanoi, että ” en halua enää näytellä pahista”. ”Kaikilla on omat juttunsa, jotka heidän täytyy kiertää”, Sewell toteaa. ”Minun kohdallani se on niin, että okei, miten voin tehdä tästä 1800-luvun yläluokan pahiksesta erilaisen ja mielenkiintoisen?”
Vuonna 2008 Sewell esiintyi HBO:n minisarjassa John Adams Alexander Hamiltonin roolissa, ja hän sai kriitikoiden ylistystä roolistaan Kaarle II:n roolihahmona BBC:n elokuvassa Kaarle II: Valta ja intohimo. Sarjan näyttelijäkaartiin kuuluivat muun muassa Ian McDiarmid, Helen McCrory, Rupert Graves ja Shirley Henderson, ja se kattoi kuninkaan elämän hänen viimeisistä päivistään maanpaossa kuolemaan. Hän oli mukana näyttelemässä kiistanalaisessa elokuvassa Downloading Nancy, joka julkaistiin 5. kesäkuuta 2009. Sundance-elokuvafestivaaleilla vuonna 2008 yleisö käveli ulos näytöksestä, ja kesällä 2008 mahdollinen teatterilevitys oli vielä epävarmaa. Kiistasta huolimatta Sewell tukee edelleen vankkumattomasti elokuvaa. ”Olen siitä elokuvasta hyvin ylpeä, oli se sitten mielestäsi epäonnistunut tai onnistunut, pidit siitä tai et. Olen ylpeä siitä, että olen mukana siinä.” Vuosina 2006 & 2009 Sewell luki BBC:n radiossa Russell Thorndiken tarinoita tohtori Synistä – 1700-luvun papin, seikkailijan, salakuljettajan ja merirosvon seikkailuista.” Vaikka Sewell tunnetaan parhaiten työstään pukudraamoissa, hän suosii ”kravatittomia” rooleja nykyaikaisissa teoksissa, kuten Petruchion roolia BBC:n vuonna 2005 tekemässä versiossa Shakespearen elokuvasta Shrew’n kesytys. Tämä näytettiin osana ShakespeaRe-Told-sarjaa, ja rooli toi hänelle ehdokkuuden parhaasta miespääosasta vuoden 2006 BAFTA Television Awards -kilpailussa. Tässä tarinan modernissa uudelleenkertomuksessa toiminta siirtyy 1600-luvun Padovasta, Italiasta 2000-luvun Lontooseen. Tämä tuotanto oli neljäs kerta, kun Sewell näytteli Shakespearen näytelmään perustuvassa teoksessa sen jälkeen, kun hänestä tuli ammattinäyttelijä: aiemmin hän näytteli Hotspuria Henrik IV:n ensimmäisessä osassa vuonna 1995, Fortinbrasia Hamletissa vuonna 1996 ja nimiroolia Macbethissä vuonna 1999. Tässä roolissa hän myös tapasi jälleen Kaarle II -näyttelijänsä Shirley Hendersonin.
Hän esiintyi Tom Stoppardin viimeisimmän näytelmän Rock ’n’ Roll ensi-illassa ja ensi-illassa Royal Court -teatterissa kesä-heinäkuussa 2006 ja Duke of York’s -teatterissa heinäkuusta marraskuuhun 2006. Näytelmä oli kriittinen ja kaupallinen menestys, se esitettiin täysille katsomoille ja se keräsi useita palkintoja ja ehdokkuuksia, mukaan lukien Sewellin voitot parhaan näyttelijän kategoriassa The Evening Standard Awardsissa, The Critics’ Circle Awardsissa ja The Olivier Awardsissa.
Hän on levyttänyt yhdentoista Ian Flemingin James Bond -kirjan 36 CD-levylle Collinsille. Hän työskentelee edelleen elokuvissa, televisiossa ja teatterissa ja näyttelee tohtori Jacob Hoodin pääroolia CBS:n tv-sarjassa Eleventh Hour. Hän sai marraskuussa 2009 päätökseen The Pillars of the Earth -minisarjan kuvaukset, joka esitettiin televisiossa vuonna 2010. Vuonna 2010 hän näytteli Michael Dibdinin bestseller-romaaneihin perustuvassa BBC One -draamasarjassa Zen italialaista etsivä Aurelio Zeniä. Kolme jaksoa kuvattiin Roomassa, ja ne esitettiin BBC One -kanavalla tammikuun 2011 alussa. BBC perui sarjan vain yhden kauden jälkeen. Hänellä oli myös pieni rooli elokuvassa The Tourist, jossa näyttelivät myös Angelina Jolie ja Johnny Depp ja joka tuli elokuvateattereihin vuonna 2010. Hän näytteli päävampyyri Adamia elokuvassa Abraham Lincoln: Vampyyrinmetsästäjä, joka kuvattiin New Orleansissa ja julkaistiin kesäkuussa 2012.
Sewell näytteli Ethics Manin roolin Tom Stoppardin vuonna 2013 ohjaamassa radiodraamassa Darkside, joka perustuu Pink Floydin The Dark Side of the Moon -albumiin. Sewell näytteli yhdessä Dwayne Johnsonin kanssa Autolycusin roolissa elokuvassa Hercules, joka julkaistiin heinäkuussa 2014. Vuonna 2015 Sewell ääninäytteli villiintyneen kissan Sir Clauden roolia Blinky Bill the Movie -elokuvassa. Viimeksi Sewell on esiintynyt korkea-arvoisena amerikkalaisena natsivirkamiehenä John Smithinä elokuvassa The Man in the High Castle ja lordi Melbournena elokuvassa Victoria.