Valikoituja esimerkkejä syövän yksilöllistetystä lääketieteestä, CoDxs & Alan haasteet
Personalisoitu lääketiede sisältää muutakin kuin genetiikkaa. Myös sosiaaliset, perheeseen, käyttäytymiseen, ympäristöön ja talouteen liittyvät tekijät vaikuttavat osaltaan sairauden kehittymiseen ja hoitoresistenssiin. Seuraavassa on joitakin esimerkkejä. All-trans-retinohappoa pidetään erittäin tehokkaana akuutin promyelosyyttisen leukemian hoidossa, koska PML-ARRA-fuusiogeeni on tunnistettu. Samanlaista lähestymistapaa käyttäen BCR-ABL-fuusiogeeni havaittiin hyödylliseksi kroonisen myelogeenisen leukemian hoidossa ja imatinibin kehittämisessä. Erbref-2/HER2-monistumisen tunnistamisen ja luonnehdinnan perusteella kehitettiin anti-HER2-terapeuttinen trastutsumabi käytettäväksi rinta- ja mahasyövän hoidossa. Muita esimerkkejä yksilöllistetystä lääketieteestä syövän hoidossa ovat Herceptin, jota käytetään sellaisten naispuolisten rintasyöpäpotilaiden hoitoon, jotka ilmentävät korkeampia HER2-pitoisuuksia, ja Glivec, jota käytetään kroonisissa myelooisissa leukemioissa (CML) tyrosiinikinaasin estämiseen. Tyrosiinikinaasigeenin mutaatioita, jotka vaikuttavat EGFR:n ilmentymiseen keuhkosyövässä, BRAF-geenin mutaatioita melanoomassa ja EML-ALK-translokaatioita keuhkosyövässä, on raportoitu, ja niillä on vaikutuksia yksilöllistettyyn lääketieteeseen. Sen sijaan joistakin erityisistä geenimutaatioista eri syövissä ei ole hyötyä syövän hoidossa, koska potilaat eivät reagoi hoitoon. Esimerkkeinä mainittakoon KRAS-mutaatiot ja epidermaalisen kasvutekijän vastainen hoito setuksimabilla kolorektaalisyövässä sekä runsaasti ERCC:tä ilmentävän keuhkokasvaimen hoito platinoivilla lääkkeillä keuhkosyövässä. Joidenkin potilaiden kasvaimissa, joissa sytokromi P450:n ilmentyminen oli vähäistä (CYP2D2-muunnos), tamoksifeenivaste oli alhainen estrogeenireseptoripositiivisilla rintasyöpäpotilailla. Lisäksi potilailla, joilla oli korkea sytokromi P450:n ilmentymä, ilmeni tamoksifeenihoidon sivuvaikutuksia. Tutkijat arvioivat, että tunnettuja kasvainsuppressorigeenejä on 286 ja tunnettuja onkogeenejä 33. Monet näistä geeneistä ovat lääketeollisuuden kohteena. Tässä korostetaan, että mutaatio KRAS ei ole kohdennettavissa, mutta se on toimintakelpoinen, ja sitä olisi hyödynnettävä yksilöllistetyssä lääketieteessä, koska se vaikuttaa hoidon valintaan (koska se on rutiininomainen biomarkkeri).
Määrän lääkkeitä voidaan käyttää syövän hoitoon tiettyjen biomarkkereiden läsnä ollessa. Esimerkkejä ovat irinotekaani UGT1A1:n kanssa biomarkkerina paksu- ja peräsuolen syövässä, setuksimabi EGFR- ja KRAS-markkereiden kanssa paksu- ja peräsuolen syövässä sekä pään ja kaulan alueen syövässä, gentifinibi EGFR-TK-mutaatioiden kanssa biomarkkerina NSCLC:ssä, busulfaani Ph+:n kanssa CML:n markkerina, denileukiinidiftitoksi CD24+:n kanssa ihon T-solulymfooman merkkiaineena, imatinibi Ph+:n ja C-Kit:n kanssa CML:n ja ruoansulatuskanavan stroomakasvainten merkkiaineena, trastutsumabi EbR2:n yliekspression kanssa rinta- ja ruoansulatuskanavan syövän biomarkkerina, merkaptopuriini TPMT:n kanssa leukemian biomarkkerina, dekatinibi ja Ph+ akuutin lymfaattisen leukemian ja CML:n biomarkkerina, tioguaniini ja TPMT akuutin leukemian ja kroonisen lymfaattisen leukemian (CLL) biomarkkerina, erlotinibi ja EGFR+ NSCLC:n ja haimasyövän biomarkkerina, nilotinibi ja Ph+ CML:n biomarkkerina, arseenitrioksidi ja PMAL ja RAR-α akuutin myelooisen leukemian (AML) biomarkkereina, lapatinibi ja HER2+ rintasyövän biomarkkerina sekä panitumumabi ja EGFR ja KRAS paksu- ja rintasyövän biomarkkereina.
Henkilökohtainen lääketiede käsittää oikean hoidon/lääkkeen räätälöinnin oikealle henkilölle, mutta myös sairaudelle alttiuden arvioinnin, joskus useita vuosia ennen kuin sairaus on täysin kehittynyt (esim, ennen etäpesäkkeiden muodostumista). Infrastruktuurin muita näkökohtia on vielä luotava, ennen kuin yksilöllistä lääketiedettä voidaan soveltaa käytännössä. Esimerkiksi syövän hoidossa on edelleen käytössä ”yhden koon mukainen” hoitotapa riippumatta siitä, sisältääkö hoito kemoterapiaa vai sädehoitoa. Esimerkkinä voidaan mainita genetiikkaan perustuva lääke, ipilimumabi, jota käytetään melanooman hoidossa ja jonka vasteosuus on vain 11 prosenttia. Myös toinen lääke, PLX4032, on tehoton hoidossa. Paksusuolen syövän hoidossa setuksimabia sisältävällä yhdistelmähoidolla havaittiin ristiriitaisia raportteja, mikä vaikeuttaa lääkäreiden hoitopäätösten tekemistä.
Käsitettä ”companion biomarker” käytetään joskus yksilöllistetyn lääketieteen alalla biomarkkeripohjaisista testeistä, jotka auttavat lääkäriä hoitopäätöksen tekemisessä valitsemalla tiettyyn testiin liittyvän lääkkeen. Tällaisen lähestymistavan etuna on, että tämä tutkimusasetelma edellyttää vain pientä osallistujamäärää hoidon vaikutusten seuraamiseksi.
Personalisoidun lääketieteen haasteita ovat muun muassa kehittyneiden tekniikoiden (genomiikka, proteomiikka, epigenomiikka) sovittaminen yhteen in silico -tekniikoiden kanssa, potilaiden molekyyliprofiileihin liittyvien kasvainten heterogeenisuuteen liittyvien ongelmien ratkaiseminen, bioinformatiikan tulosten tulkinta sekä geneettiseen testaukseen ja tulosten hyödyntämiseen terapiassa liittyvät eettiset kysymykset. Tällä hetkellä ei ole olemassa validoitua tekniikkaa, jonka avulla voitaisiin todistetusti integroida tehokkaasti kliinistä ja biolääketieteellistä tietoa eri aloilta ja toimittaa kohdennettua tietoa lääkäreille heidän ymmärtämällään kielellä. Lisäksi ei ole olemassa selkeitä ohjeita yksilöllistetyn lääketieteen harjoittamisesta syövän hoidossa muutamaa valittua kasvaintyyppiä lukuun ottamatta.
Jotta yksilöllistetty lääketiede onnistuisi täydellisesti, hoitohenkilökunnan – myös lääkäreiden, sairaanhoitajien ja kliinisten lääkäreiden – olisi oltava koulutettuja ja perehtyneitä uusimpaan syöpänäytteiden molekyyliprofiilien laatimiseen ja tulosten tulkintaan, jotta ne voitaisiin ottaa käyttöön kliinisessä käytännössä. Henkilökohtaisen lääketieteen ja hoitopaikkatestauksen tekniikoiden on täytettävä useita rajoitteita, jotta niitä voidaan soveltaa todellisessa maailmassa. Terveydenhuoltoyhteisön olisi keskusteltava sosiaalisista, eettisistä, oikeudellisista ja lainsäädännöllisistä kysymyksistä, jotka liittyvät yksilöllistetyn lääketieteen lähestymistavan käyttöönottoon.
Valittuja CoDx-alan haasteita ovat yhteisesti kehitettyjen CoDx-testien toteuttaminen nykyisessä kliinisessä, eettisessä ja logistisessa ympäristössä, epävarmuus terapiaan liittyvän testin sääntelyn väylistä ja heikko liiketoiminta-asiakkuus alan tukemiseksi. FDA:n ponnisteluista huolimatta edistyminen on ollut hidasta.
Viime aikoina on osoitettu, että potilaat, joilla on PIK3-mutaatio tai joilla ei ole PIK3-mutaatiota, käyttäytyvät eri tavalla, jos heihin kohdistetaan elintapamuutoksia ja jos he käyttävät tavanomaisia lääkkeitä, kuten aspiriinia, joka ei ole kohdennettu ja kallis lääke, joka reagoi paksusuolensyövän hoidossa eri tavalla. Tämä ryhmä osoitti, että yksilöllisellä lääketieteellä on tärkeä rooli potilaiden selviytymisessä. Tähän tutkimukseen sisältyi merkkiaineita, kuten PTGS2, fosforyloitu AKT, KRAS, BRAF, mikrosatelliitti-instabiilisuus, CpG-saarekkeiden metylaattorifenotyyppi (CIMP) ja pitkien väliin jäävien nukleotidielementtien-1 metylaatio. Tähän tutkimukseen kuuluu kaksi prospektiivista kohorttia, Nurses Health Study ja Health Professional Follow up Study, joihin osallistui yli 100 000 ihmistä.
Henkilökohtainen lääketiede tulee entistä merkityksellisemmäksi, kun ymmärrämme, että yksittäisellä kasvaimella on omat ainutlaatuiset ominaispiirteensä molekyylisen rakenteensa, kasvaimen mikroympäristönsä ja vuorovaikutuksensa isäntäkoneiston kanssa. NCI:n Cancer Genomic Atlas -ohjelma korostaa myös kasvaimen ominaisuuksien ja kudosnäytteiden merkitystä syöpägenomiikan kannalta ja ymmärrystämme siitä, miten syöpägenomiikka muuttaa tapaa, jolla lähestymme syövän diagnosointia ja hoitoa. Yksittäisten solujen teknologioita koskevat pyrkimykset voivat myös auttaa kuvaamaan kasvainsisäistä heterogeenisuutta. Kannattaa kerätä tietoja kasvainten heterogeenisyydestä syöpärekistereistä eri puolilla maailmaa. Olisi myös priorisoitava ne biomarkkerit, jotka tulisi sisällyttää rekistereihin, koska kasvaimen biomarkkereita on niin paljon, että kaikkia ei voida sisällyttää.
Yhteistyössä kansainvälisten immunologien kanssa Galon ym. loivat hiljattain Immunoscore-metodologian, jonka avulla voidaan kliinisessä käytännössä arvioida immuuni-infiltraattia. Immuunisolujen tyyppi, tiheys ja sijainti kasvaimessa vaikuttavat syövän ennusteeseen. Immunoscore-menetelmällä voidaan erottaa toisistaan eri potilaista eristetyt, samassa vaiheessa olevat kasvaimet. Kasvaimen immunoterapialla on potentiaalia syövän hoidossa. Soveltamalla integroivia kasvainimmunologian lähestymistapoja voidaan tarkastella kokonaisvaltaisesti immuunijärjestelmän kehitystä.
Immunoterapiassa potilaan omia T-soluja (elimistön soluja, jotka kykenevät tunnistamaan, hyökkäämään ja tuhoamaan vieraita tunkeutujia) muokataan geneettisesti tappamaan syöpäsoluja valikoivasti. Tämä immunoterapian sovellus kuuluu yksilöllistettyyn lääketieteeseen. Henkilökohtaisia rokotteita yritetään kehittää. Positiiviset tulokset lymfaattisessa leukemiassa antavat toivoa tuhansille potilaille. Syöpägenomiikan avulla on mahdollista tunnistaa potilailla erityisiä kasvainmutaatioita, joita voidaan käyttää syöpärokotteiden kohteina, jotta voitaisiin ratkaista itseantigeeneihin liittyvät ongelmat.
Teknologian kehittyessä ja sen laajojen sovellusten lisääntyessä syövän diagnosoinnissa ja ennusteessa käytetään termiä ”täsmälääketiede”, mutta tässä artikkelissa olen käyttänyt termiä ”yksilöllistetty lääketiede”, ja kaikki keskustelu perustuu termiin ”yksilöllistetty lääke”.