Late Onset Atypical Pantothenate-Kinase-Associated Neurodegeneration

Abstract

Introduction. Pantoteenikinaasi-assosioitunut neurodegeneraatio (PKAN) on harvinainen geneettinen sairaus ja neurodegeneraation muoto, johon liittyy aivojen raudan kertyminen (NBIA). Se alkaa tavallisimmin kahden ensimmäisen elinvuosikymmenen aikana, mutta se olisi otettava huomioon erotusdiagnoosissa kaikenikäisillä potilailla, joilla on epätyypillinen etenevä ekstrapyramidaalihäiriö ja kognitiivinen heikkeneminen. Myöhäisiä aikuistapauksia on raportoitu vain vähän. Tapausselostus. 50-vuotiaalla naisella todettiin etenevä dysartria ja nielemisvaikeus, jotka olivat seurausta orolingvaalisesta dystoniasta. Alkuvaiheen tutkimukset olivat normaalit. Sukuhistoriaa ei ollut. Hänen alkuoireitaan seurasi blefarospasmi, kaularangan dystonia, parkinsonismi ja kognitiivinen heikentyminen. Seurantamagneettikuvaus neljä vuotta sairauden alkamisen jälkeen paljasti diagnostisen ”tiikerin silmän” merkin. Geneettinen testaus vahvisti homotsygoottisen missense-mutaation, joka sopi PKAN-diagnoosiin. Päätelmät. Vaikka PKAN on harvinainen geneettinen häiriö, joka esiintyy yleisimmin lapsuudessa, sitä tulisi harkita aikuispotilailla, joilla on ollut etenevä fokaalinen dystonia tai epätyypillinen parkinsonismi. Koska radiologiset löydökset ovat varsin tyypillisiä, geneettinen testaus olisi tehtävä, jos magneettikuvauksessa on viitteitä raudan kertymisestä. Optimaalisia hoitostrategioita ei tunneta, ja tällä hetkellä hoidot olisi suunnattava taudin erityisiin ilmenemismuotoihin.

1. Johdanto

Pantotenaattikinaasiin liittyvä neurodegeneraatio (PKAN) on harvinainen, autosomaalisesti resessiivinen sairaus, joka alkaa tavallisimmin kahden ensimmäisen elinvuosikymmenen aikana ja jossa ilmenee eteneviä ekstrapyramidaalisia oireita. Se on osa häiriöryhmää, joka kuuluu sateenvarjotermiin neurodegeneraatio, johon liittyy aivojen raudan kertyminen (NBIA). Sitä kutsuttiin alun perin Hallervorden-Spatzin oireyhtymäksi (HSS) niiden kahden saksalaisen patologin mukaan, jotka julkaisivat ensimmäisenä kuvaukset etenevästä ekstrapyramidaalisesta häiriöstä, johon liittyy patologinen rautakerrostuma globus palliduksessa ja substantia nigra pars reticulata -alueilla, ja myöhemmin se nimettiin uudelleen NBIA:ksi (NBIA = aivojen rauta-akkumulaatio) vuonna 2003, jotta häiriö voitaisiin erottaa toisen maailmansodan aikana tehdyistä julmuuksista. Kun ensimmäinen geneettinen mutaatio löydettiin pantotenaattikinaasi 2:sta (PANK2-geeni) vuonna 2001, NBIA-potilaat, joilla oli tämä mutaatio, luokiteltiin uudella termillä pantotenaattikinaasiin liittyvä neurodegeneraatio (PKAN). NBIA:han kuuluvat nyt a) PANK2-geenin mutaatioiden aiheuttama PKAN (tunnetaan myös nimellä NBIA1), b) PLA2G6-assosioitunut neurodegeneraatio (PLAN, NBIA2), joka johtuu fosfolipaasi A2-mutaatioista, (c) neuroferritinopatia, joka johtuu ferritiinin kevyen ketjun (FTL) geenin mutaatioista, d) akeruloplasminemia, joka johtuu mutaatiosta ceruloplasmiinigeenissä, ja e) sporadiset NBIA-tapaukset, joissa geneettistä taustaa ei ole tunnistettu. PKAN:n uskotaan olevan NBIA:n yleisin muoto, ja sen osuus on yli 50 prosenttia NBIA-tapauksista. PKAN ja PLAN puhkeavat tyypillisesti lapsuudessa, kun taas aceruloplasminemia ja neuroferritinopatia puhkeavat tyypillisesti vanhemmalla iällä viidennellä ja kuudennella vuosikymmenellä. Tässä kuvaamme potilaan, joka esitti viidennen vuosikymmenen lopulla lapsuudessa alkaneen NBIA-häiriön oireita.

2. Tapausselostus

50-vuotias nainen ohjattiin neurologiseen arviointiin, koska hänellä oli kahden vuoden ajan ollut etenevää dysartriaa ja dysfagiaa. Kaksi vuotta oireiden alkamisen jälkeen hän ei enää pystynyt laulamaan kirkossa, hänen puhettaan oli vaikea ymmärtää, hänellä oli syömisvaikeuksia ja hän valitti kurkkukipua. Aiemmin ei ollut todettu päävammaa, suvussa ei ollut liikehäiriöitä eikä sukulaisuussuhteita. Tutkittaessa potilaalla oli tahattomia kielen kiertoliikkeitä, jotka sopivat orolingvaaliseen dystoniaan. Laboratoriotutkimuksissa seerumin kupari-, seruloplasmiini- ja ferritiinipitoisuudet olivat normaalit, eikä verinäytteestä löytynyt akantosyyttejä. Alkuvaiheen neurokuvauksessa ei havaittu poikkeavuuksia. Potilaalle kokeiltiin triheksifenidyyliä, diatsepaamia ja karbidopa/levodopa-hoitoa, jotka kaikki auttoivat vain vähän. Botuliinitoksiini A:n injektioilla pystyttiin hoitamaan orolingvaalista dystoniaa niin tehokkaasti, että hän pystyi syömään ja laulamaan vähäisin vaikeuksin kahden kuukauden ajan. Kolme vuotta ensimmäisten oireiden jälkeen hänelle kehittyi blefarospasmi ja kaularangan dystonia, jota seurasi vuotta myöhemmin etenevä ja symmetrinen parkinsonismi. Tutkimuksissa ilmeni myös lievää kognitiivista heikkenemistä. Hänen etenevien oireidensa vuoksi tehtiin seurantatutkimus aivojen magneettikuvauksella, jossa todettiin molemminpuolisia ja symmetrisiä T2-painotettuja hypodenssejä globus palliduksessa ja mediaalinen hyperintensiivinen alue, joka vastaa ”tiikerin silmän” merkkiä (ks. kuva 1). Tämä uusi kuvantamislöydös johti siihen, että 54-vuotiaana tehtiin geenitesti, joka paljasti tunnetun homotsygoottisen patogeenisen mutaation (881A>T/p.N294I), mikä vahvisti PKAN-diagnoosin.

(a)

(b)

(c)

(d)

(a)
(b)
(c)
(d)

3. Keskustelu

Neurodegeneraatio, johon liittyy aivojen raudan kertyminen (NBIA), on sateenvarjotermi ryhmälle sairauksia, joissa esiintyy etenevää ekstrapyramidaalista oireyhtymää, joka liittyy epänormaaliin raudan kertymiseen aivoihin, erityisesti tyvitumakkeisiin. NBIA-häiriöiden tärkein oireyhtymä on PKAN, joka muodostaa yli puolet NBIA-tapauksista.

Kliinisten piirteiden perusteella PKAN voidaan luokitella (taulukko 1) a) klassiseen PKAN:iin, joka puhkeaa ensimmäisellä vuosikymmenellä ja jonka melko nopea ja etenevä taudinkulku johtaa itsenäisyyden menettämiseen kymmenen-viidentoista vuoden kuluttua taudin puhkeamisesta, tai b) epätyypilliseen PKAN:iin, jonka taudinkulku puhkeaa toiselta tai kolmannelta vuosikymmeneltä ja jonka taudinkulku etenee hitaammin, ja se voi kestää 40 vuotta . Molemmissa muodoissa fokaaliset dystoniat ovat yleinen ja merkittävä oire. Klassista muotoa sairastavilla lapsilla on usein raajojen dystoniasta johtuva kömpelö kävely. Noin kahdelle kolmasosalle klassista PKAN-tautia sairastavista lapsista kehittyy taudin alkuvaiheessa myös pigmentaarinen retinopatia, joka voi aiheuttaa sokeutta . Taudin edetessä kortikospinaaliradan oireet, kuten spastisuus, hyperrefleksia ja plantaaristen varpaiden ojentajat, tukevat diagnoosia. Orolingvaalinen dystonia, joka johtaa dysartriaan ja dysfagiaan, voi esiintyä molemmissa muodoissa, mutta se on yleinen oire epätyypillisillä potilailla. Psykiatriset oireet ovat yleisiä epätyypillisessä muodossa, ja ne voivat usein edeltää motorisia piirteitä, ja ne voivat ilmetä masennuksena, ahdistuneisuutena, tunne-elämän epävakaisuutena, pakko-oireisena häiriönä tai psykoosina. Molemmissa muodoissa esiintyy samanaikaisesti etenevää kognitiivista heikkenemistä. PANK2-mutaatiopositiivisista myöhäisen aikuisiän tapauksista on julkaistu rajallinen määrä raportteja (ks. taulukko 2). Tietojemme mukaan potilaamme on vanhin raportoitu tapaus, jossa mutaatio on puhjennut.

Väestöllä PKAN-tapauksista on tyypillinen MR-kuvantamislöydös, joka tunnetaan nimellä tiikerin silmän merkki (ks. kuva 1). Epänormaali raudan kertyminen näkyy diffuusina ja bilateraalisena matalana T2-painotetun signaalin intensiteettinä globus palliduksessa (sisä- ja ulkosegmentit), joka ympäröi anteromediaalisessa globus palliduksessa sijaitsevaa korkeaa T2-painotetun signaalin intensiteettiä sisältävää keskialuetta, joka vastaa hermosolujen häviämistä ja glioosia ja tuottaa tiikerinsilmän kuvan. MRI-poikkeavuudet voidaan havaita varhaisessa vaiheessa mutaatiopositiivisilla potilailla, mutta joskus ne voivat jäädä jälkeen kliinisistä oireista, ja kuten kuvatussa tapauksessamme, niitä ei voida havaita alkuperäisessä kuvantamisessa . Keskeinen T2-hyperintensiivisyys voi olla ohimenevää ja häipyä ajan myötä, kun taas todisteet raudan kertymisestä globus palliduksen diffuusina matalana T2-signaalina näkyvät myöhemmin eivätkä häivy . Aiemmin katsottiin, että tiikerinsilmä korreloi yksi yhteen positiivisen PANK2-mutaation kanssa, mutta viime aikoina on raportoitu useita PANK2-negatiivisia tiikerinsilmätapauksia, joista useimmat ovat olleet myöhään alkavia tai epätyypillisiä tapauksia. Siksi näyttöä raudan kertymisestä aivoihin voidaan pitää indikaationa geenitestaukseen.

PKAN on autosomaalinen resessiivinen sairaus, joka johtuu mutaatioista kromosomissa 20 sijaitsevassa pantotenaattikinaasi 2 (PANK2) -geenissä. PANK2-geenissä on tunnistettu lukuisia mutaatioita . Homotsygoottiset nollamutaatiot (jotka johtavat proteiinin typistymiseen) johtavat klassiseen varhain alkavaan tautiin, joka etenee nopeasti, ja missense-mutaatiot, jotka todennäköisesti johtavat entsyymin osittaiseen toimintaan, on yhdistetty epätyypilliseen myöhään alkavaan tautiin ja hitaampaan etenemiseen . Mekanismi, jolla PANK2-geenin mutaatiot aiheuttavat epänormaalia raudan kertymistä ja neurodegeneraatiota, on epäselvä. PANK2 kohdistuu pääasiassa mitokondrioihin, ja sen proteiinituote katalysoi pantotenaatin (B5-vitamiini) fosforylaatiota fosfopantotenaatiksi, joka on koentsyymi A:n biosynteesin ensimmäinen ja nopeutta rajoittava vaihe. Koentsyymi A on välttämätön kofaktori useissa aineenvaihduntareiteissä, kuten sitruunahappokierrossa, steroidien ja hemin biosynteesissä, aminohappoaineenvaihdunnassa ja rasvahappojen beeta-oksidaatiossa. PKAN-potilaiden metabolinen profilointi osoittaa mitokondrioiden toimintahäiriöitä, joihin liittyy kohonnut laktaatti/pyruvaatti-suhde ja solukalvosynteesiin tarvittavien rasvahappojen puute. PKAN-potilailla on havaittu myös kohonneita kysteiinipitoisuuksia, joka normaalisti konjugoituu fosfopantotenaatin kanssa, ja se voi kelaatistaa rautaa ja johtaa vapaiden radikaalien tuotantoon. PANK2:n puutteen eläinmallit, PANK2:n tyrmäyshiiret ja drosofila-hedelmäkärpäsmalli eivät ole pystyneet toistamaan ihmisillä havaittua kliinistä oireyhtymää. Sitä vastoin sekä Pank2-mutantti- että villityypin hiirillä, joita ruokittiin pantotenaatin (B5-vitamiini) puutteellisella ruokavaliolla, villityypin hiiret sairastuivat etenevään liikehäiriöön ja PANK2-mutanttihiiret kuolivat varhain, mikä osoittaa pantotenaattiaineenvaihdunnan merkityksen PKAN:ssa.

Kaikkien NBIA:n häiriöiden nykyhoito koostuu oireiden lievittämisestä. Antikolinergiset lääkkeet, kuten triheksifenidyyli ja benztropiini, auttavat vähentämään jäykkyyttä, dystoniaa ja vapinaa. Sekä suun kautta että intratekaalisesti annettavasta baklofeenista on apua spastisuuden hoidossa. Dopaminergiset lääkkeet voivat auttaa, jos samanaikaisesti esiintyy parkinsonismia. Bentsodiatsepiineistä voi olla hyötyä korean, vapinan ja spastisuuden hoidossa. Näiden aineiden tehosta ei ole vertailutietoa. Koska dystonia on merkittävä piirre, Botulinumtoksiini A:n injektiot voivat olla tehokkain hoito. Globus palliduksen syväaivostimulaatio (DBS) saattaa helpottaa jonkin verran. Useissa tapausraporteissa ja -sarjoissa on havaittu parannuksia puheessa, kirjoittamisessa, kävelyssä ja motoristen toimintojen yleisellä asteikolla, ja yksi tapausraportti on osoittanut pitkäaikaista hyötyä. Deferipronia, veren ja aivojen välisen esteen läpäisevää rautakelatointiainetta, tutkittiin pienessä sokkouttamattomassa pilottitutkimuksessa neljällä PKAN-potilaalla, ja se osoitti, että raudan kertyminen väheni magneettikuvauksessa kahdella potilaalla ja että motoriset toiminnot paranivat lievästi tai kohtalaisesti kolmella potilaalla . Toinen toinen pieni pilottitutkimus, jossa käytettiin deferipronia yhdeksällä PKAN-potilaalla, osoitti raudan kertymisen vähenevän merkittävästi magneettikuvauksessa, mutta ei merkittävää kliinistä paranemista tai elämänlaadun paranemista . Lisätutkimuksia deferipronilla on suunnitteilla.

4. Johtopäätökset

Raportoimme tapauksen naisesta, jolle kehittyi 48-vuotiaana orolingvaalinen dystonia, jota seurasi blefarospasmin, kaularangan dystonian, parkinsonismin ja lievän kognitiivisen heikentymisen puhkeaminen. Magneettikuvaus osoitti diagnostisen ”tiikerin silmän” merkin, ja geenitestit vahvistivat homotsygoottisen missense-mutaation, joka vastaa PKAN-diagnoosia. PKAN on harvinainen geneettinen häiriö, joka esiintyy yleisimmin lapsuudessa ja nuoruudessa, mutta se olisi otettava huomioon erotusdiagnoosissa aikuispotilailla, joilla on ollut etenevä ekstrapyramidaalioireyhtymä. Koska tämän taudin radiologiset löydökset ovat varsin tyypillisiä, geneettinen testaus olisi tehtävä, jos magneettikuvauksessa on viitteitä raudan kertymisestä. Optimaalisia hoitostrategioita ei tunneta, ja tällä hetkellä hoidot olisi suunnattava taudin erityisiin ilmenemismuotoihin.

Esintressiristiriita

Tekijä ilmoittaa, ettei hänellä ole eturistiriitaa.