Abstract
Introduktion. Pantothenat-kinase-associeret neurodegeneration (PKAN) er en sjælden genetisk sygdom og en form for neurodegeneration med jernophobning i hjernen (NBIA). Den begynder oftest i de første to årtier af livet, men bør overvejes i differentialdiagnosen hos patienter i alle aldre med en atypisk progressiv ekstrapyramidal lidelse og kognitiv svækkelse. Der er kun rapporteret om få tilfælde i senvoksen alder. Case Report. En 50-årig kvinde præsenterede sig med en historie af progressiv dysartri og dysfagi sekundært til orolingual dystoni. Den indledende undersøgelse var normal. Der var ingen familieanamnese. Hendes første symptomer blev efterfulgt af blefarospasme, cervikal dystoni, parkinsonisme og kognitiv svækkelse. En opfølgende MRT fire år efter indlæggelsen viste det diagnostiske “tigerøje”-tegn. Genetisk testning bekræftede en homozygot missense-mutation, der var i overensstemmelse med diagnosen PKAN. Konklusion. Selv om PKAN er en sjælden genetisk lidelse, der oftest ses i barndommen, bør den overvejes hos voksne patienter med en historie med progressiv fokal dystoni eller atypisk parkinsonisme. Da de radiografiske fund er ret karakteristiske, bør der foretages genetisk testning, hvis MRI viser tegn på jernophobning. Optimale behandlingsstrategier er ikke kendt, og på nuværende tidspunkt bør behandlingerne rettes mod de specifikke manifestationer af sygdommen.
1. Introduktion
Pantothenat-kinase-associeret neurodegeneration (PKAN) er en sjælden, autosomal recessiv lidelse, der oftest begynder i de første to årtier af livet med progressive ekstrapyramidale manifestationer. Den er en del af en gruppe af sygdomme under paraplybetegnelsen neurodegeneration med jernophobning i hjernen (NBIA). Den blev oprindeligt kaldt Hallervorden-Spatz-syndromet (HSS) efter de to tyske patologer, der først offentliggjorde beskrivelser af en progressiv ekstrapyramidal lidelse forbundet med patologisk jerndeponering i globus pallidus og substantia nigra pars reticulata , men blev senere omdøbt til NBIA i 2003 for at adskille lidelsen fra de grusomheder, der blev begået under Anden Verdenskrig. Da man i 2001 opdagede den første genetiske mutation i pantothenatkinase 2 (PANK2-genet), blev NBIA-patienter med denne mutation underklassificeret under den nye betegnelse pantothenatkinase-associeret neurodegeneration (PKAN). NBIA omfatter nu (a) PKAN (også kaldet NBIA1) forårsaget af mutationer i PANK2-genet, (b) PLA2G6-associeret neurodegeneration (PLAN, NBIA2) forårsaget af phospholipase A2-mutationer, (c) neuroferritinopati som følge af mutationer i ferritin light chain (FTL)-genet, d) aceruloplasminæmi som følge af en mutation i ceruloplasmin-genet og e) sporadiske tilfælde af NBIA, hvor den genetiske baggrund ikke er blevet identificeret. PKAN menes at være den mest almindelige form for NBIA og tegner sig for mere end 50 % af alle tilfælde af NBIA . PKAN og PLAN begynder typisk i barndommen, mens aceruloplasminæmi og neuroferritinopati typisk viser sig i en højere alder i det femte og sjette årti. Her beskriver vi en patient, der præsenterede sig i sit sene femte årti med symptomer på en NBIA-sygdom med debut i barndommen.
2. Case Report
En 50-årig kvinde blev henvist til neurologisk evaluering med en toårig historie med progressiv dysartri og dysfagi. To år efter symptomdebut var hun ikke længere i stand til at synge i kirken, hendes tale var vanskelig at forstå, hun havde svært ved at spise, og hun klagede over smerter i halsen. Der var ingen anamnese for hovedtraume, ingen familieanamnese for bevægelsesforstyrrelser og ingen slægtskabshistorie. Ved undersøgelsen havde patienten ufrivillige vridende bevægelser af tungen, der var i overensstemmelse med orolingual dystoni. Hendes laboratorieundersøgelse omfattede normale serumkobber-, ceruloplasmin- og ferritinniveauer, og der blev ikke fundet nogen acanthocytter på en blodudstrygning. Den indledende neuroimaging viste ingen abnormiteter. Patienten blev forsøgt med trihexyphenidyl, diazepam og carbidopa/levodopa, som alle gav minimal lindring. Botulinumtoksin A-injektioner var effektive til behandling af den orolingual dystoni i et omfang, der gjorde det muligt for hende at spise og synge med minimale vanskeligheder i to måneders perioder. Tre år efter de første symptomer udviklede hun blefarospasme og cervikal dystoni efterfulgt et år senere af progressiv og symmetrisk parkinsonisme. Undersøgelsen afslørede også en let kognitiv svækkelse. På grund af hendes progressive symptomer blev der foretaget en opfølgende hjerne-MRI, som viste bilaterale og symmetriske T2-vægtede hypodensiteter i globus pallidus med et medialt område med hyperintensitet i overensstemmelse med “tigerens øje”-tegnet (se figur 1). Dette nye billeddannelsesfund gav anledning til en henvisning til genetisk test i en alder af 54 år, som afslørede en kendt homozygot patogen mutation (881A>T/p.N294I), hvilket bekræftede diagnosen PKAN.
(a)
(b)
(c)
(d)
(a)
(b)
(c)
(d)
(a) Aksial T1 vægtet, (b) koronal T2-vægtet, og (c) aksial væskeforstærkende inversion recovery MRI, der viser lav signalintensitet i den bilaterale globus pallidus med et medialt område med signalintensitet, hvilket giver det klassiske “eye-of-the-tiger”-tegn. (d) Axial fluid attenuation inversion recovery MRI viser bilateral lav signalintensitet i substantia nigra pars reticulata.
3. Diskussion
Neurodegeneration med jernophobning i hjernen (NBIA) er en paraplybetegnelse for en gruppe af sygdomme, der viser sig med et progressivt ekstrapyramidalt syndrom, der er forbundet med unormal jernophobning i hjernen, især i de basale ganglier. Det vigtigste syndrom blandt NBIA-sygdommene er PKAN, som tegner sig for mere end halvdelen af tilfældene af NBIA .
Baseret på kliniske træk kan PKAN klassificeres (tabel 1) i (a) klassisk PKAN med debut i det første årti og et ret hurtigt og progressivt forløb, der fører til tab af selvstændighed ti til femten år efter debut, eller (b) atypisk PKAN med debut i det andet eller tredje årti og et langsommere sygdomsforløb, der kan vare 40 år . I begge former er fokale dystonier et fælles fremtrædende og fremtrædende træk. Børn med den klassiske form præsenterer sig ofte med en klodset gang på grund af dystoni i lemmerne. Omkring to tredjedele af børn med klassisk PKAN udvikler også pigmentretinopati tidligt i sygdomsforløbet, hvilket kan medføre blindhed . Efterhånden som sygdommen udvikler sig, bliver tegn på kortikospinalbanen som f.eks. spasticitet, hyperrefleks og ekstensive plantare tæer understøttende i diagnosen. Orolingual dystoni, der fører til dysartri og dysfagi, kan ses i begge former, men er et almindeligt træk hos de atypiske patienter. Psykiatriske symptomer er almindelige i den atypiske form og kan ofte gå forud for motoriske træk og kan vise sig som depression, angst, følelsesmæssig labilitet, tvangstanker eller psykoser . Progressiv kognitiv svækkelse forekommer samtidig i begge former. Der er offentliggjort et begrænset antal rapporter om PANK2-mutationspositive senvoksne tilfælde (se tabel 2) . Så vidt vi ved, er vores patient det ældste tilfælde med den pågældende mutation, der er blevet rapporteret.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
De fleste tilfælde af PKAN har et karakteristisk MR-billeddannelsesfund kendt som “eye-of-the-tiger”-tegnet (se Figur 1). Abnorm jernophobning ses som diffus og bilateral lav T2-vægtet signalintensitet i globus pallidus (indre og ydre segmenter), der omgiver et centralt område med høj T2-vægtet signalintensitet i den anteromediale globus pallidus svarende til neuronalt tab og gliose og giver billedet af et tigerøje . MRI-abnormaliteter kan findes tidligt hos mutationspositive patienter, men kan undertiden være forsinket i forhold til de kliniske symptomer og, som i vores beskrevne tilfælde, ikke ses på den første billeddannelse . Den centrale T2-hyperintensitet kan være forbigående og forsvinde med tiden, mens tegn på jernophobning, der ses som et diffust lavt T2-signal i globus pallidus, optræder senere og forsvinder ikke . Eye-of-the-tiger blev tidligere anset for at have en en-til-en korrelation med tilstedeværelsen af en positiv PANK2-mutation, men på det seneste er der blevet rapporteret om flere PANK2-negative eye-of-the-tiger-tilfælde, hvoraf de fleste har været sent indsættende eller atypiske tilfælde. Derfor kan tegn på jernophobning i hjernen ses som en indikation for genetisk testning.
PKAN er en autosomal recessiv lidelse forårsaget af mutationer i pantothenatkinase 2 (PANK2)-genet på kromosom 20 . Der er blevet identificeret talrige mutationer i PANK2-genet . Homozygote nulmutationer (der resulterer i proteintrunkering) resulterer i klassisk tidligt indsættende sygdom med hurtig udvikling, og missense-mutationer, der sandsynligvis resulterer i delvis enzymfunktion, er blevet forbundet med atypisk sent indsættende sygdom og langsommere udvikling . Den mekanisme, hvormed PANK2-genmutationer forårsager unormal jernophobning og neurodegeneration, er uklar. PANK2 er hovedsageligt rettet mod mitokondrierne, og dets proteinprodukt katalyserer fosforyleringen af pantothenat (vitamin B5) til fosfopantothenat, det første og hastighedsbegrænsende trin i biosyntesen af coenzym A. Coenzym A er en vigtig cofaktor i flere metaboliske veje, herunder citronsyrecyklusen, steroid- og hæm-biosyntese, aminosyremetabolisme og beta-oxidation af fedtsyrer. Metabolisk profilering af patienter med PKAN viser mitokondriel dysfunktion med et forhøjet laktat/pyruvat-forhold og mangel på fedtsyrer, der er nødvendige for syntese af cellemembraner . Forhøjede niveauer af cystein, som normalt konjugeres med fosfopantothenat, er også blevet observeret hos PKAN-patienter og kan chelatere jern og resultere i produktion af frie radikaler. Dyremodeller af PANK2-mangel, PANK2 knock-out mus , og en drosophila-frugtflue-model har ikke formået at reproducere det kliniske syndrom, der ses hos mennesker. I modsætning hertil resulterede både PANK2-mutant- og vildtype-mus, der blev fodret med pantothenat (vitamin B5) mangelfuld kost, i en progressiv bevægelsesforstyrrelse hos vildtype-musene og en tidlig død hos PANK2-mutant-musene, hvilket indikerer betydningen af pantothenatmetabolismen i PKAN .
Den nuværende behandling af alle NBIA-forstyrrelser består af symptomlindring. Anticholinergiske lægemidler, såsom trihexyphenidyl og benztropin, hjælper med at reducere stivhed, dystoni og tremor. Baclofen, både oralt og intratekalt, er nyttigt til behandling af spasticitet. Dopaminerge lægemidler kan hjælpe, hvis der er sameksisterende parkinsonisme. Benzodiazepiner kan være nyttige til behandling af chorea, tremor og spasticitet. Der findes ingen sammenlignende data om effektiviteten af disse midler. Da dystoni er et fremtrædende træk, kan injektioner med Botulinum toxin A være den mest effektive behandling. Dyb hjernestimulering (DBS) af globus pallidus kan give en vis lindring. Adskillige case reports og case serier har vist forbedringer i tale, skrivning, gang og globale skalaer for motorisk funktion, og en enkelt case report har vist langtidsforbedringer . Deferiprone, et jernchelateringsmiddel, der krydser blod-hjernebarrieren, blev undersøgt i et lille ublindet pilotforsøg hos fire patienter med PKAN og viste nedsat jernophobning på MRT hos to patienter og mild til moderat forbedring af den motoriske funktion hos tre patienter . Et andet lille pilotforsøg med deferiprone på ni PKAN-patienter viste en betydelig reduktion af jernophobningen på MRT, men ingen betydelig klinisk forbedring eller forbedring af livskvaliteten . Yderligere undersøgelser med deferipron er planlagt.
4. Konklusion
Vi rapporterer om en kvinde, som udviklede orolingual dystoni i en alder af 48 år efterfulgt af blefarospasme, cervikal dystoni, parkinsonisme og let kognitiv svækkelse. MRI viste det diagnostiske “eye-of-the-tiger”-tegn, og genetisk testning bekræftede en homozygot missense-mutation, der var i overensstemmelse med diagnosen PKAN. PKAN er en sjælden genetisk lidelse, der oftest ses i barndommen og ungdommen, men bør overvejes i differentialdiagnosen hos voksne patienter med en historie med et progressivt ekstrapyramidalt syndrom. Da de radiografiske fund i denne sygdom er ret karakteristiske, bør der foretages genetisk testning, hvis MRT viser tegn på jernophobning. Optimale behandlingsstrategier er ikke kendt, og på nuværende tidspunkt bør behandlingerne rettes mod de specifikke manifestationer af sygdommen.
Interessekonflikter
Forfatteren erklærer, at der ikke er nogen interessekonflikter.