遅発性非定型パントテン酸キナーゼ関連神経変性症

概要

はじめに。 Pantothenate-kinase関連神経変性症（PKAN）はまれな遺伝病であり、脳鉄蓄積を伴う神経変性症（NBIA）の一形態である。 生後20年以内に発症することが多いが、年齢を問わず、非典型的な進行性の錐体外路障害と認知機能障害を伴う患者の鑑別診断に考慮されるべきである。 成人後期の症例はほとんど報告されていない。 症例報告 50歳女性が，オロリンガル・ジストニアに続発する進行性構音障害と嚥下障害の病歴を呈した． 初期検査は正常であった． 家族歴はない。 初発症状後，眼瞼痙攣，頸部ジストニア，パーキンソニズム，認知機能障害が出現した． 4年後のMRI検査で “eye-of-tiger “徴候を認めた。 遺伝学的検査により，PKANの診断に一致するホモ接合型ミスセンス変異が確認された． 結論 PKANは小児期に最もよくみられるまれな遺伝子疾患であるが，進行性局所ジストニアまたは非定型パーキンソニズムの既往を有する成人患者においては，PKANを検討すべきである． X線所見は極めて特徴的であるため、MRIで鉄の蓄積を示す場合には遺伝子検査を行うべきである。 最適な治療戦略は不明であり、現時点では本疾患の特異的な症状に対する治療が必要である

1. はじめに

パントテン酸キナーゼ関連神経変性症（PKAN）は、最も一般的には人生の最初の20年間に始まり、進行性の錐体外路症状を呈する、まれな常染色体劣性障害である。 PKANは、脳内鉄蓄積を伴う神経変性症（NBIA）と呼ばれる疾患群の一つです。 当初は、淡蒼球と黒質への病的な鉄沈着に関連する進行性の錐体外路障害に関する記述を最初に発表した2人のドイツ人病理学者の名前をとってハレルヴォーデン-シュパッツ症候群（HSS）と呼ばれていたが、その後、この疾患を第二次世界大戦中に行われた残虐行為から切り離すために2003年にNBIAと改名された。 2001年にパントテン酸キナーゼ2（PANK2）遺伝子に初めて変異が発見され、この変異を有するNBIA患者はパントテン酸キナーゼ関連神経変性症（PKAN）という新しい用語で分類されるようになりました。 現在、NBIAには、（a）PANK2遺伝子の変異によるPKAN（NBIA1とも呼ばれる）、（b）ホスホリパーゼA2の変異によるPLA2G6関連神経変性症（PLAN、NBIA2）、（c）PANK2遺伝子変異によるNBIA（NBIA3）が含まれる。 (c）フェリチン軽鎖（FTL）遺伝子の変異による神経フェリチン病、（d）セルロプラスミン遺伝子の変異によるアセロプラスミン血症、（e）遺伝子背景が特定されていない散発的なNBIA症例があります。 PKANは最も一般的なNBIAと考えられており、NBIA症例の50％以上を占めています。 PKANとPLANは小児期に発症し、アセロプラズマミン血症とニューロフェリチン病は10歳代から20歳代に発症する。 本稿では，小児期に発症したNBIAの症状を呈する5歳代後半の患者を紹介する。 症例報告

50歳の女性が，2年前から進行性の構音障害と嚥下障害があり，神経学的評価を求められた． 発症から2年後には教会で歌うことができなくなり，発話が聞き取りにくくなり，食事も困難になり，喉の痛みも訴えた。 頭部外傷の既往はなく，運動障害の家族歴もなく，血縁関係の既往もない． 診察の結果，舌の不随意捻転運動が認められ，オロリンガル・ジストニアに一致した． 検査では，血清銅，セルロプラスミン，フェリチンが正常値であり，血液塗抹標本で有棘細胞は検出されなかった． 初回の神経画像診断では，異常は認められなかった． 患者はトリヘキシフェニジル、ジアゼパム、カルビドパ/レボドパを試されたが、いずれも軽度の緩和であった。 ボツリヌス毒素A注射は，2か月間，食事と歌を最小限の困難さで行える程度まで，オロリンガルジストニアを治療するのに効果的であった。 最初の症状から3年後，彼女は眼瞼痙攣と頸部ジストニアを発症し，1年後には進行性かつ対称性のパーキンソニズムが出現した。 検査では軽度の認知障害も認められた。 症状が進行したため、追跡調査として脳MRIを行ったところ、淡蒼球に両側対称性のT2重み付け低密度、内側に「虎の目」サインに一致する高輝度領域が認められた（図1参照）。 この新しい画像所見により、54歳のときに遺伝子検査が行われ、既知のホモ接合性の病原性突然変異（881A>T/p.N294I）が明らかになり、PKANの診断が確定した。

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＜7390＞と診断された。

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3 Discussion

Neurodegeneration with brain iron accumulation (NBIA) は、脳、特に大脳基底核への異常鉄蓄積に関連する進行性錐体外路症候群を呈する疾患群の総称である。 NBIA疾患のうち主な症候群はPKANで、NBIAの症例の半分以上を占める。

臨床的特徴に基づいて、PKANは（表1）、（a）最初の10年間に発症し、発症から10～15年後に自立を失うかなり急速で進行性の経過をとる古典型PKANと、（b）2～3年後に発症し40年続くこともあるゆっくりとした病勢をとる非定型PKANに分類することができる … どちらの型でも、局所性ジストニアが共通の症状であり、顕著な特徴です。 古典型PKANでは、手足のジストニアによる不器用な歩行がよくみられます。 古典型PKANの小児の約3分の2は、疾患の初期に色素性網膜症を発症し、失明することがあります。 進行すると、痙性、反射神経亢進、足底伸筋などの皮質脊髄路徴候が診断に役立つようになります。 また、構音障害や嚥下障害につながる口腔内ジストニアは、どちらの型でも見られるが、非定型の患者によく見られる症状である。 精神症状は非定型型に多く、運動機能よりも先に、うつ病、不安神経症、情緒不安定、強迫性障害、精神病として現れることがしばしばあります。 両者とも進行性の認知機能障害が同時に発生します。 PANK2変異陽性の成人後期発症例（表2参照）の報告は少数である． 私たちの知る限り、この患者はこの変異を持つ最も古い発症例である。

PKANの大半の症例では、eye-the-tiger signとして知られる特徴的なMR画像所見が認められる（図1参照）。 鉄の異常蓄積は、淡蒼球（内部および外部セグメント）の低T2重み付け信号強度が、神経細胞喪失とグリオーシスに対応する前内側淡蒼球の高T2重み付け信号強度の中心領域を囲むように拡散して見られ、eye of tigerのような画像を生成する。 MRI異常は変異陽性患者では早期に発見されることがあるが、時には臨床症状より遅れ、我々の症例のように最初の画像診断で見られないこともある。 中心部のT2高輝度は一過性で時間とともに消失するが、淡蒼球にびまん性の低T2信号として見られる鉄蓄積の証拠は遅れて現れ、消失することはない。 以前は、虎の尾病はPANK2変異陽性と一対一の相関があると考えられていたが、最近になってPANK2陰性虎の尾病がいくつか報告されており、その多くは遅発性あるいは非典型的な症例である。

PKAN は、染色体20上のパントテン酸キナーゼ2（PANK2）遺伝子の変異によって起こる常染色体劣性遺伝性の疾患である。 PANK2遺伝子には数多くの変異が確認されている。 ホモ接合性のヌル変異（タンパク質の切断をもたらす）は、進行の速い典型的な早期発症の病気をもたらし、酵素機能の一部をもたらすと思われるミスセンス変異は、進行の遅い非典型的な晩期発症の病気と関連づけられている。 PANK2遺伝子の変異が鉄の異常蓄積と神経変性を引き起こすメカニズムは不明である。 PANK2は主にミトコンドリアに局在し、そのタンパク質はパントテン酸（ビタミンB5）のリン酸化を触媒し、コエンザイムA生合成の第一段階であるホスホパントテン酸を合成する。 コエンザイムAは、クエン酸サイクル、ステロイドおよびヘムの生合成、アミノ酸代謝、脂肪酸のβ酸化など、いくつかの代謝経路で必須の補酵素である。 PKAN患者の代謝プロファイリングでは、乳酸／ピルビン酸比の上昇を伴うミトコンドリア機能障害と、細胞膜合成に必要な脂肪酸の欠乏が確認されている。 PKAN患者では、通常ホスホパントテン酸と結合するシステインレベルの上昇も観察され、鉄をキレートしてフリーラジカルを生成する可能性があります。 PANK2欠損の動物モデル、PANK2ノックアウトマウス、ショウジョウバエモデルでは、ヒトに見られる臨床症状を再現することができない。 一方、Pank2 変異マウスと野生型マウスにパントテン酸（ビタミン B5）欠乏食を与えたところ、野生型マウスでは進行性の運動障害が、PANK2 変異マウスでは早期に死亡したことから、PKAN におけるパントテン酸代謝の重要性が示唆された。 トリヘキシフェニジルやベンズトロピンなどの抗コリン薬は、硬直、ジストニア、振戦の軽減に役立つ。 バクロフェンは、経口および髄腔内投与で、痙縮の治療に有用です。 パーキンソン病が併存している場合は、ドパミン作動性薬物が有効である。 ベンゾジアゼピン系薬剤は、振戦、振戦、痙縮の治療に有用です。 これらの薬剤の有効性に関する比較データは存在しない。 ジストニアは顕著な特徴であるため、ボツリヌス毒素Aの注射が最も効果的な治療法であると思われます。 淡蒼球の脳深部刺激（DBS）により、ある程度の緩和が期待できる。 いくつかの症例報告やケースシリーズでは、言語、筆記、歩行、運動機能のグローバルスケールの改善がみられ、1つの症例報告では、長期的な有効性が示されている … 血液脳関門を通過する鉄キレート剤であるデフェリプロンは、4人のPKAN患者を対象とした小規模非盲検パイロット試験で研究され、2人の患者でMRI上の鉄蓄積の減少、3人の患者で軽度から中程度の運動機能の改善を示した …。 また、9人のPKAN患者にデフェリプロンを使用した別の小規模パイロット試験では、MRI上の鉄の蓄積が有意に減少しましたが、臨床的な有意な改善やQOLの向上は認められませんでした。 結論

48 歳で口唇ジストニアを発症し，その後眼瞼痙攣，頸部ジストニア，パーキンソニズム，軽度認知機能障害を発症した女性の症例を報告する． MRIで「虎の目」徴候が確認され、遺伝子検査でPKANの診断に一致するホモ接合型ミスセンス変異が確認された。 PKANは小児および青年期に最もよくみられるまれな遺伝子疾患であるが，進行性の錐体外路症候群の病歴をもつ成人患者の鑑別診断に考慮されるべきである． 本疾患のX線所見は極めて特徴的であるため、MRIで鉄の蓄積を示す場合には遺伝子検査を実施する必要があります。 最適な治療戦略は不明であり、現時点では本疾患の特異的な症状に対する治療が必要である。

利益相反

著者は利益相反がないことを宣言している

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