Late Onset Atypical Pantothenate-Kinase-Associated Neurodegeneration

Abstract

Introduction. Neurodegeneracja związana z kinazą pantotenianową (PKAN) jest rzadką chorobą genetyczną i formą neurodegeneracji z akumulacją żelaza w mózgu (NBIA). Najczęściej rozpoczyna się w pierwszych dwóch dekadach życia, ale powinna być brana pod uwagę w diagnostyce różnicowej pacjentów w każdym wieku z nietypowymi, postępującymi zaburzeniami pozapiramidowymi i zaburzeniami funkcji poznawczych. Opisano niewiele przypadków u osób późno dojrzałych. Opis przypadku. 50-letnia kobieta zgłosiła się z wywiadem postępującej dyzartrii i dysfagii wtórnej do dystonii orolingwalnej. Wstępne badania były prawidłowe. Nie było wywiadu rodzinnego. Po początkowych objawach wystąpił skurcz błon śluzowych, dystonia szyjna, parkinsonizm i zaburzenia funkcji poznawczych. Kontrolny rezonans magnetyczny cztery lata po prezentacji ujawnił diagnostyczny objaw „oka tygrysa”. Badania genetyczne potwierdziły homozygotyczną mutację typu missense zgodną z rozpoznaniem PKAN. Wnioski. Chociaż PKAN jest rzadką chorobą genetyczną występującą najczęściej w dzieciństwie, należy ją brać pod uwagę u dorosłych pacjentów z postępującą dystonią ogniskową lub atypowym parkinsonizmem w wywiadzie. Ponieważ obraz radiologiczny jest dość charakterystyczny, należy wykonać badania genetyczne, jeśli w badaniu MRI stwierdza się odkładanie żelaza. Optymalne strategie leczenia nie są znane i w chwili obecnej terapia powinna być ukierunkowana na specyficzne objawy choroby.

1. Wprowadzenie

Neurodegeneracja związana z kinazą pantotenianową (PKAN) jest rzadkim, dziedziczonym autosomalnie recesywnie zaburzeniem, które najczęściej rozpoczyna się w pierwszych dwóch dekadach życia z postępującymi objawami pozapiramidowymi. PKAN jest częścią grupy zaburzeń określanych jako neurodegeneracja z akumulacją żelaza w mózgu (NBIA). Pierwotnie nazwany zespołem Hallervorden-Spatz (HSS) od nazwiska dwóch niemieckich patologów, którzy jako pierwsi opublikowali opisy postępującego zaburzenia pozapiramidowego związanego z patologicznym odkładaniem się żelaza w globus pallidus i substantia nigra pars reticulata, został później przemianowany na NBIA w 2003 roku, aby oddzielić zaburzenie od okrucieństw popełnionych podczas drugiej wojny światowej. Wraz z odkryciem pierwszej mutacji genetycznej w genie kinazy pantotenianowej 2 (PANK2) w 2001 roku, pacjenci z NBIA z tą mutacją zostali sklasyfikowani pod nowym terminem pantotenian kinase-associated neurodegeneration (PKAN). Obecnie NBIA obejmuje (a) PKAN (zwany również NBIA1) spowodowany mutacjami w genie PANK2, (b) PLA2G6-associated neurodegeneration (PLAN, NBIA2) spowodowany mutacjami fosfolipazy A2, (c) neuroferrytynopatia spowodowana mutacjami w genie łańcucha lekkiego ferrytyny (FTL), (d) aceruloplazminemia spowodowana mutacją w genie ceruloplazminy oraz (e) sporadyczne przypadki NBIA, w których podłoże genetyczne nie zostało zidentyfikowane. PKAN jest uważany za najczęstszą postać NBIA i stanowi ponad 50% przypadków NBIA. PKAN i PLAN mają zwykle początek w dzieciństwie, podczas gdy aceruloplazminemia i neuroferrytynopatia pojawiają się w starszym wieku, w piątej i szóstej dekadzie życia. Opisujemy tutaj pacjentkę, która w późnej piątej dekadzie życia wystąpiła z objawami zaburzeń NBIA o początku dziecięcym.

2. Opis przypadku

Pięćdziesięcioletnia kobieta została skierowana do oceny neurologicznej z dwuletnią historią postępującej dyzartrii i dysfagii. Dwa lata po wystąpieniu objawów nie była już w stanie śpiewać w kościele, jej mowa była trudna do zrozumienia, miała trudności z jedzeniem i skarżyła się na ból gardła. W wywiadzie nie stwierdzono urazu głowy, w rodzinie nie występowały zaburzenia ruchowe, nie występowało też pokrewieństwo. W badaniu przedmiotowym pacjentka miała mimowolne ruchy skrętne języka odpowiadające dystonii owalnojęzykowej. W badaniach laboratoryjnych stwierdzono prawidłowy poziom miedzi, ceruloplazminy i ferrytyny w surowicy, a w rozmazie krwi nie znaleziono akantocytów. Wstępne badania neuroobrazowe nie wykazały żadnych nieprawidłowości. Pacjentowi podawano triheksyfenidyl, diazepam i karbidopę/lewodopę – wszystkie te leki przyniosły minimalną ulgę. Zastrzyki z toksyny botulinowej A były skuteczne w leczeniu dystonii orolingwalnej do tego stopnia, że pacjentka mogła jeść i śpiewać z minimalną trudnością przez okres dwóch miesięcy. Trzy lata po wystąpieniu początkowych objawów u pacjentki wystąpił skurcz błon śluzowych powiek i dystonia szyjna, a rok później postępujący i symetryczny parkinsonizm. W badaniu przedmiotowym stwierdzono również łagodne zaburzenia funkcji poznawczych. Ze względu na postępujące objawy wykonano kontrolne badanie MRI mózgu, które wykazało obustronne i symetryczne hipodensje T2 w globus pallidus z przyśrodkowym obszarem hiperintensywności odpowiadającym objawowi „oka tygrysa” (patrz ryc. 1). Ten nowy wynik badań obrazowych spowodował skierowanie na badania genetyczne w wieku 54 lat, które ujawniły znaną homozygotyczną patogenną mutację (881A>T/p.N294I) potwierdzającą rozpoznanie PKAN.

.

3. Dyskusja

Neurodegeneracja z akumulacją żelaza w mózgu (NBIA) jest terminem parasolowym dla grupy zaburzeń, które występują z postępującym zespołem pozapiramidowym związanym z nieprawidłową akumulacją żelaza w mózgu, szczególnie w zwojach podstawy. Głównym zespołem wśród zaburzeń NBIA jest PKAN, który stanowi ponad połowę przypadków NBIA .

Na podstawie cech klinicznych, PKAN można podzielić (Tabela 1) na (a) klasyczny PKAN, z początkiem w pierwszej dekadzie i dość szybkim i postępującym przebiegiem prowadzącym do utraty samodzielności dziesięć do piętnastu lat po wystąpieniu, lub (b) nietypowy PKAN z początkiem w drugiej lub trzeciej dekadzie i wolniejszym przebiegiem choroby, który może trwać 40 lat . W obu postaciach, ogniskowe dystonie są częstą i dominującą cechą. Dzieci z postacią klasyczną często prezentują niezgrabny chód z powodu dystonii kończyn. U około dwóch trzecich dzieci z klasyczną postacią PKAN we wczesnym okresie choroby rozwija się retinopatia barwnikowa, która może prowadzić do ślepoty. W miarę postępu choroby, objawy ze strony układu korowo-rdzeniowego, takie jak spastyczność, hiperrefleksja i rozcięgna podeszwowe stają się pomocne w rozpoznaniu. Dystonia orolingwalna, prowadząca do dyzartrii i dysfagii, może występować w obu postaciach, ale jest częstą cechą u pacjentów z atypią. Objawy psychiatryczne są powszechne w postaci atypowej i mogą często poprzedzać wszelkie cechy motoryczne i mogą występować jako depresja, lęk, labilność emocjonalna, zaburzenia obsesyjno-kompulsywne lub psychoza. Postępujące zaburzenia poznawcze występują jednocześnie w obu postaciach. Opublikowano ograniczoną liczbę doniesień o przypadkach późnej dorosłości z pozytywnym wynikiem mutacji PANK2 (patrz tabela 2). O ile nam wiadomo, nasz pacjent jest najstarszym opisanym przypadkiem zachorowania z tą mutacją.

Początek Pierwsza dekada Druga lub trzecia dekada Cechy Zaburzenia gaworzenia, dystonia ogniskowa, Objawy psychiatryczne, ogniskowa dystonia, ± parkinsonizm lub pląsawica, zaburzenia poznawcze, późne zaburzenia chodu Progresja Szybka progresja
Okresy stabilności przeplatane okresami szybkiej progresji.
Utrata zdolności poruszania się występuje po 10 do 15 latach od zachorowania Słabsza progresja
Utrata zdolności poruszania się po 15 do 40 latach od zachorowania Imaging Eye-of-the-tiger Eye-of-the-tiger

Większość przypadków PKAN ma charakterystyczny wynik obrazowania MR znany jako oko tygrysa (patrz Figura 1). Nieprawidłowe nagromadzenie żelaza jest postrzegane jako rozproszona i obustronna niska intensywność sygnału ważonego T2 w globus pallidus (segmenty wewnętrzne i zewnętrzne) otaczająca centralny obszar o wysokiej intensywności sygnału ważonego T2 w przednio-przyśrodkowej części globus pallidus odpowiadający utracie neuronów i glejozie i dający obraz oka tygrysa. Nieprawidłowości MRI mogą być wcześnie wykryte u pacjentów pozytywnych na mutację, ale czasami mogą pozostawać w tyle za objawami klinicznymi i, jak w naszym opisanym przypadku, nie być widoczne na początkowych badaniach obrazowych. Centralna hiperintensywność T2 może być przemijająca i zanikać z czasem, podczas gdy dowody akumulacji żelaza widziane jako rozproszony niski sygnał T2 w globus pallidus pojawiają się później i nie zanikają. Wcześniej uważano, że oko tygrysa ma korelację jeden do jednego z obecnością pozytywnej mutacji PANK2, ale ostatnio zgłoszono kilka przypadków oka tygrysa negatywnego dla PANK2, z których większość miała późny początek lub była przypadkami atypowymi. Dlatego też dowody na akumulację żelaza w mózgu mogą być postrzegane jako wskazanie do przeprowadzenia badań genetycznych.

PKAN jest zaburzeniem autosomalnym recesywnym spowodowanym mutacjami w genie kinazy pantotenianowej 2 (PANK2) na chromosomie 20. Zidentyfikowano wiele mutacji w genie PANK2. Homozygotyczne mutacje null (powodujące obcięcie białka) skutkują klasyczną chorobą o wczesnym początku i szybkim postępie, a mutacje missense, które prawdopodobnie skutkują częściową funkcją enzymu, są związane z nietypową chorobą o późnym początku i wolniejszym postępem. Mechanizm, w którym mutacje genu PANK2 powodują nieprawidłowe gromadzenie żelaza i neurodegenerację jest niejasny. PANK2 jest głównie skierowany do mitochondriów, a jego produkt białkowy katalizuje fosforylację pantotenianu (witamina B5) do fosfopantotenianu, pierwszy i ograniczający tempo etap biosyntezy koenzymu A. Koenzym A jest niezbędnym składnikiem koenzymu. Koenzym A jest niezbędnym kofaktorem w wielu szlakach metabolicznych, w tym w cyklu kwasu cytrynowego, biosyntezie steroidów i hemu, metabolizmie aminokwasów i beta-oksydacji kwasów tłuszczowych. Profilowanie metaboliczne pacjentów z PKAN wykazuje dysfunkcję mitochondriów z podwyższonym stosunkiem mleczan/pirogronian oraz niedobór kwasów tłuszczowych niezbędnych do syntezy błon komórkowych. Podwyższony poziom cysteiny, która normalnie sprzęga się z fosfopantotenianem, również został zaobserwowany u pacjentów z PKAN i może chelatować żelazo oraz powodować produkcję wolnych rodników. Modele zwierzęce niedoboru PANK2, myszy pozbawione PANK2 oraz model muszki owocowej drosophila nie zdołały odtworzyć zespołu klinicznego obserwowanego u ludzi. W przeciwieństwie do tego, zarówno u myszy z mutacją Pank2, jak i u myszy typu dzikiego, karmionych dietą z niedoborem pantotenianu (witaminy B5), wystąpiły postępujące zaburzenia ruchowe u myszy typu dzikiego i wczesna śmierć u myszy z mutacją PANK2, co wskazuje na znaczenie metabolizmu pantotenianu w PKAN .

Obecne leczenie wszystkich zaburzeń NBIA polega na łagodzeniu objawów. Leki antycholinergiczne, takie jak trihexyphenidyl i benztropina, pomagają zmniejszyć sztywność, dystonię i drżenie. Baclofen, zarówno doustnie, jak i domięśniowo, jest pomocny w leczeniu spastyczności. Leki dopaminergiczne mogą być pomocne w przypadku współistniejącego parkinsonizmu. Benzodiazepiny mogą być przydatne w leczeniu pląsawicy, drżenia i spastyczności. Nie ma danych porównawczych dotyczących skuteczności tych leków. Ponieważ dystonia jest cechą charakterystyczną, wstrzyknięcia toksyny botulinowej A mogą być najskuteczniejszą metodą leczenia. Głęboka stymulacja mózgu (deep brain stimulation – DBS) w obrębie globus pallidus może przynieść pewną ulgę. Kilka opisów przypadków i serii przypadków wykazało poprawę w zakresie mowy, pisania, chodzenia i globalnych skal funkcji motorycznych, a jeden opis przypadku wykazał długotrwałe korzyści. Deferiprone, środek chelatujący żelazo, który przekracza barierę krew-mózg, był badany w małym niezaślepionym badaniu pilotażowym u czterech pacjentów z PKAN i wykazał zmniejszone gromadzenie żelaza na MRI u 2 pacjentów i łagodną do umiarkowanej poprawę funkcji motorycznych u trzech pacjentów. Inne drugie małe badanie pilotażowe z zastosowaniem deferipronu u dziewięciu pacjentów z PKAN wykazało znaczące zmniejszenie akumulacji żelaza w MRI, ale bez znaczącej poprawy klinicznej lub poprawy jakości życia. Planowane są dalsze badania z zastosowaniem deferipronu.

4. Wnioski

Opisujemy przypadek kobiety, u której w wieku 48 lat rozwinęła się dystonia owalna, po której wystąpił skurcz powiek, dystonia szyjna, parkinsonizm i łagodne zaburzenia poznawcze. Rezonans magnetyczny wykazał diagnostyczny objaw „oka tygrysa”, a badania genetyczne potwierdziły homozygotyczną mutację typu missense zgodną z rozpoznaniem PKAN. PKAN jest rzadką chorobą genetyczną występującą najczęściej w dzieciństwie i wieku młodzieńczym, ale powinna być brana pod uwagę w diagnostyce różnicowej dorosłych pacjentów z postępującym zespołem pozapiramidowym w wywiadzie. Ponieważ obraz radiologiczny w tej chorobie jest dość charakterystyczny, należy wykonać badania genetyczne, jeśli w badaniu MRI stwierdza się odkładanie żelaza. Optymalne strategie leczenia nie są znane i w chwili obecnej terapia powinna być ukierunkowana na konkretne objawy choroby.

Konflikt interesów

Autor oświadcza, że nie ma konfliktu interesów.

.