En Romeo y Julieta de Shakespeare, Julieta se pregunta: «¿Qué hay en un nombre? Lo que llamamos rosa con cualquier otro nombre olería igual de dulce». Ella parece descartar la importancia de los nombres; sin embargo, la obra ilustra cómo los nombres son muy importantes con respecto a cómo se percibe y se trata algo. Toda la tragedia que les ocurre a Romeo y Julieta fue precipitada por las ideas preconcebidas resultantes de sus nombres.
¿Debería denominarse (diagnosticarse) como enfermedad ANCA (similar a la enfermedad de la membrana basal antiglomerular) la enfermedad que está estrechamente asociada a los autoanticuerpos citoplasmáticos antineutrófilos (ANCA) y probablemente causada por ellos? ¿Vasculitis ANCA (similar a la vasculitis IgA), o vasculitis asociada a autoanticuerpos antineutrófilos (AAV), tal y como recomienda la Nomenclatura de Vasculitis de la Conferencia Internacional de Consenso de Chapel Hill revisada en 2012 (CHCC 2012) (1)?
Los nombres sindrómicos sobre la base de diferentes manifestaciones clinicopatológicas de la enfermedad ANCA también fueron definidos por la CHCC 2012 (es decir, poliangeítis microscópica, granulomatosis con poliangeítis y granulomatosis eosinofílica con poliangeítis) (1). El CHCC 2012 propuso que tanto el serotipo como el fenotipo clinicopatológico deberían incluirse en el diagnóstico (por ejemplo, GPA con anticuerpos meyeloperoxidasa-antineutrófilos (MPO)-ANCA, GPA con PR3-ANCA, MPA con ANCA negativo, etc.) (1). Sin embargo, algunos han defendido que el serotipo por sí solo es suficiente para el diagnóstico y proporciona más orientación para el manejo que el fenotipo clinicopatológico (2, 3) y que la serología se correlaciona mejor que el fenotipo con los factores genéticos que se relacionan con la patogénesis (4). Incluso en el poco tiempo transcurrido desde la publicación del CHCC 2012, el mayor esclarecimiento de la patogénesis y la base genética de la enfermedad ANCA ha reducido la necesidad del adjetivo precautorio «asociado». De hecho, en algunos entornos clínicos de Estados Unidos, el término enfermedad ANCA se está utilizando con más frecuencia que AAV. Esto también evita la confusión de AAV en el contexto de la vasculitis con el uso estándar de AAV como abreviatura de los vectores de virus adeno-asociados utilizados en la terapia genética. Independientemente del nombre que se utilice para el fenotipo clínico, la inclusión del serotipo en el diagnóstico es importante (por ejemplo, GPA MPO-ANCA, MPA PR3-ANCA, EGPA ANCA-negativo).
La tabla 1 muestra algunas de las diferencias entre la enfermedad MPO-ANCA y la enfermedad PR3-ANCA. Desde una perspectiva clínica, la diferencia más importante es la mayor frecuencia de recaídas que se produce en la enfermedad PR3-ANCA tras la inducción de la remisión (2, 3). La mayor diferencia en cuanto a los síntomas es la mayor frecuencia de manifestaciones de oído, nariz y garganta en los pacientes con enfermedad PR3-ANCA, aunque la afectación de oído, nariz y garganta se produce en todos los fenotipos y serotipos de la enfermedad ANCA (2). La figura 1 muestra la relación entre los fenotipos clinicopatológicos de la enfermedad ANCA con MPO-ANCA y PR3-ANCA en el contexto de los pacientes con GN creciente (GNC). La enfermedad ANCA limitada por el riñón se incluye con la MPA en este diagrama. Además de la enfermedad ANCA, los pacientes con GNC pueden tener la enfermedad anti-MBG o la enfermedad por complejos inmunitarios como causa de la GNC. El tamaño de las diferentes categorías inmunopatológicas representa la frecuencia relativa de estas categorías entre los pacientes con GNC en el sureste de Estados Unidos. En esta localización geográfica, la GNC por MPO-ANCA es más común que la GNC por PR3-ANCA (2), y la GNC por anti-GBM es menos común que la GNC por ANCA o la GNC por complejos inmunitarios. Los solapamientos de los dominios inmunopatológicos indican la concurrencia de más de una categoría inmunopatológica en el mismo paciente. Por ejemplo, aproximadamente entre el 25% y el 30% de los pacientes con GNC anti-MBG son ANCA positivos, normalmente para MPO-ANCA. Nótese que una pequeña proporción de pacientes con enfermedad ANCA tienen tanto MPO-ANCA como PR3-ANCA, lo que ocurre con mayor frecuencia en la enfermedad ANCA inducida por fármacos (por ejemplo, secundaria a hidralazina, propiltiouracilo, levamisol en cocaína, etc.) (5). Los dominios coloreados representan la distribución de los fenotipos clinicopatológicos de la enfermedad ANCA en relación con la especificidad ANCA en el sureste de Estados Unidos. Es importante reconocer que estas relaciones difieren en las distintas ubicaciones geográficas. En Estados Unidos y Europa, la enfermedad MPO-ANCA y la MPA son más frecuentes en el sur, y la enfermedad PR3-ANCA y la GPA son más frecuentes en el norte (6). En Asia, la enfermedad MPO-ANCA es mucho más frecuente que la enfermedad PR3-ANCA, incluso en pacientes con GPA (6).
Figura 1.
Los círculos en negro representan las proporciones relativas de pacientes con GN semilunar causada por la enfermedad de autoanticuerpos citoplasmáticos antineutrófilos (ANCA), la enfermedad de la membrana basal antiglomerular o la enfermedad del complejo inmunitario en el sureste de Estados Unidos. Obsérvese que los solapamientos indican la concurrencia de más de una causa. Los óvalos coloreados indican la frecuencia con la que los pacientes con diferentes fenotipos de enfermedad ANCA tienen evidencia de una o más de las categorías inmunopatológicas.
Dado que tanto el serotipo ANCA como el fenotipo clinicopatológico proporcionan información útil sobre lo que está ocurriendo y lo que ocurrirá en los pacientes, cuando sea posible, las designaciones de ambos deben incluirse en un diagnóstico (p. ej, MPO-ANCA GPA).
¿Cuál es el diagnóstico diferencial de la enfermedad ANCA?
El diagnóstico de la enfermedad ANCA requiere distinguirla de otras formas de GN y de vasculitis de pequeños vasos (SVV) que pueden causar signos y síntomas que no se distinguen de los de la enfermedad ANCA (7). Por ejemplo, un paciente con GN y púrpura (Figura 2) puede tener MPA, GPA, vasculitis IgA (antes púrpura de Henoch-Schönlein), vasculitis crioglobulinémica u otras formas de SVV que pueden causar angiitis leucocitoclástica purpúrica en la piel. Incluso las enfermedades no vasculíticas, como el síndrome urémico hemolítico y la embolia de colesterol ateromatosa, pueden simular el SVV con lesión renal aguda, hematuria, proteinuria y lesiones cutáneas resultantes de la oclusión vascular. La tabla 2 proporciona una comparación de los signos, síntomas y observaciones de laboratorio probables que pueden ayudar a diferenciar entre las enfermedades que están en el diagnóstico diferencial de la enfermedad ANCA.
Figura 2.
Púrpura de las extremidades inferiores que indica alguna forma de vasculitis de pequeños vasos.
¿Los ANCA causan enfermedad?
Existen pruebas sólidas clínicas, in vitro e in vivo en modelos animales de que la MPO-ANCA causa enfermedad (8). Existen pruebas clínicas e in vitro similares de que PR3-ANCA causa enfermedad, aunque no se ha desarrollado ningún modelo animal convincente de la enfermedad inducida por PR3-ANCA. La falta de un modelo animal experimental puede estar relacionada con la diferencia en la biología del PR3 en animales en comparación con los humanos. Si los PR3-ANCA son patógenos, los estudios genéticos sugieren que el mecanismo patogénico puede implicar diferentes vías mediadoras en comparación con las de la enfermedad inducida por MPO-ANCA (4).
Un modelo de ratón de la enfermedad por ANCA que se produce al inyectar anticuerpos anti MPO por vía intravenosa en ratones apoya un mecanismo patogénico que implica inicialmente la activación inducida por ANCA de los neutrófilos cebados mediante el compromiso del receptor Fc por ANCA unido a antígenos ANCA, seguido de la activación de la vía alternativa del complemento por factores liberados por los neutrófilos activados. El compromiso de los receptores de C5a en los neutrófilos genera un bucle de amplificación inflamatoria que atrae y activa más neutrófilos y monocitos (8). Este proceso tiene lugar en miles de sitios en numerosos vasos pequeños, generalmente en múltiples órganos. Cada lesión aguda evoluciona en 1 o 2 semanas hacia una lesión crónica con monocitos, macrófagos y linfocitos que sustituyen a los neutrófilos, seguida de cicatrización. Hasta que se induce la remisión, se siguen formando lesiones agudas adicionales que se suman a la lesión tisular general. Por lo tanto, el resultado depende de la rapidez y la eficacia con la que se pueda evitar el inicio de nuevas lesiones agudas.
¿Cómo debe tratarse la enfermedad por ANCA?
Si la enfermedad por ANCA está causada por ANCA y si la lesión está mediada por la inflamación aguda, se requieren terapias que eliminen los ANCA circulantes y calmen la inflamación aguda. Históricamente, la enfermedad por ANCA se trataba con una variedad de regímenes de corticosteroides en dosis altas y tratamientos inmunosupresores citotóxicos (9). La desventaja de este tratamiento incluye múltiples acontecimientos adversos, especialmente un mayor riesgo de morbilidad y mortalidad por infecciones (10). Facilitado por el descubrimiento de ANCA, que ayudó a identificar y clasificar a los pacientes para los ensayos clínicos y sugirió enfoques terapéuticos más específicos, se han producido mejoras constantes en la inducción y el mantenimiento de la remisión, la prevención y el tratamiento de las recaídas y la reducción de los acontecimientos adversos en los pacientes con enfermedad ANCA (9).
En pacientes dependientes de diálisis o con insuficiencia renal grave o hemorragia pulmonar, la remisión puede inducirse mediante un régimen de metilprednisolona, ciclofosfamida (oral o intravenosa) y plasmaféresis junto con un ciclo de prednisona. Si un paciente tiene enfermedades renales menos graves y no tiene hemorragia pulmonar, es apropiado un régimen de metilprednisolona, ciclofosfamida y prednisona sin plasmaféresis. Se ha demostrado que el rituximab (un mAb dirigido a las células B) no es inferior a la ciclofosfamida para la inducción de la remisión (11, 12) y, por lo tanto, es una opción si es factible.
La remisión puede mantenerse utilizando dosis bajas de glucocorticoides más un tratamiento adicional con azatioprina, rituximab o micofenolato mofetilo. El rituximab puede ser más eficaz que la azatioprina para prevenir las recaídas (13). El uso continuado de ciclofosfamida después de la inducción de la remisión aumenta el riesgo de acontecimientos adversos (10). Los pacientes con PR3-ANCA son más propensos a tener enfermedad refractaria que los pacientes con MPO-ANCA, y pueden requerir un régimen de inducción más largo o modificado (por ejemplo, cambiar de ciclofosfamida a rituximab o añadir plasmaféresis) (14). Después de 12 a 18 meses en remisión, debe suspenderse la inmunosupresión de mantenimiento, aunque los pacientes deben tener un seguimiento suficiente para detectar la recurrencia de la enfermedad. Si un paciente es dependiente de la diálisis durante más de 4 meses o los riesgos de toxicidad son demasiado elevados, debe interrumpirse la inmunosupresión.
Los ensayos clínicos siguen identificando regímenes más eficaces y menos tóxicos con las terapias existentes, así como con las nuevas terapias que se han identificado a través de estudios básicos y traslacionales de la enfermedad ANCA (9). Por ejemplo, el avacopan (también conocido como CCX168), que es una pequeña molécula administrada por vía oral que inhibe el compromiso de C5a con el C5aR en los neutrófilos, demostró prevenir la inducción de la GN por los anticuerpos antiMPO en ratones (15). Sobre la base de esta observación, un reciente ensayo aleatorizado y controlado con placebo evaluó la eficacia del avacopan en el tratamiento de la enfermedad ANCA en humanos. El avacopan sustituyó eficazmente a las altas dosis de glucocorticoides para la inducción de la remisión en pacientes con enfermedad ANCA, con una menor incidencia de efectos adversos de los glucocorticoides (16).
A medida que nuestro conocimiento de la enfermedad ANCA siga creciendo, habrá más mejoras en el diagnóstico, el seguimiento y el tratamiento de los pacientes con enfermedad ANCA, independientemente del nombre que elijamos para la enfermedad.
«Septiembre de 2017 (Vol. 9, Número 9)»
1. Jennette JC, et al. 2012 Revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides. Arthritis Rheum 2013; 65:1-11.
2. Lionaki S, et al. Classification of antineutrophil cytoplasmic autoantibody vasculitides: El papel de la especificidad de los autoanticuerpos antineutrófilos citoplasmáticos para la mieloperoxidasa o la proteinasa 3 en el reconocimiento y el pronóstico de la enfermedad. Arthritis Rheum 2012; 64:3452-3462.
3. Cornec D, et al. ANCA-associated vasculitis-clinical utility of using ANCA specificity to classify patients. Nat Rev Rheumatol 2016; 12:570-579.
4. Merkel PA, et al. Identificación de polimorfismos funcionales y de expresión asociados al riesgo de vasculitis asociada a autoanticuerpos antineutrófilos. Arthritis Rheumatol 2017; 69:1054-1066.
5. Pendergraft WF, 3rd, Niles JL. Caballos de Troya: Fármacos culpables asociados a la vasculitis por autoanticuerpos citoplasmáticos antineutrófilos (ANCA). Curr Opin Rheumatol 2014; 26:42-49.
6. Scott DG, Watts RA. Epidemiología y características clínicas de la vasculitis sistémica. Clin Exp Nephrol 2013; 17:607-610.
7. Jennette JC, Falk RJ. Vasculitis de pequeños vasos. N Engl J Med 1997; 337:1512-1523.
8. Jennette JC, Falk RJ. Patogénesis de la enfermedad mediada por autoanticuerpos antineutrófilos. Nat Rev Rheumatol 2014; 10:463-473.
9. Jayne D, Rasmussen N. Veinticinco años de colaboración de la Unión Europea en la investigación de la vasculitis asociada a ANCA. Nephrol Dial Transplant 2015; 30 1:i1-i7.
10. McGregor JG, et al. Eventos adversos y carga infecciosa, microbios y contorno temporal del tratamiento inmunosupresor en la vasculitis asociada a anticuerpos antineutrófilos con función renal nativa. Nephrol Dial Transplant 2015; 30:i171-i181.
11. Jones RB, et al. Rituximab versus ciclofosfamida en la vasculitis renal asociada a ANCA. N Engl J Med 2010; 363:211-220.
12. Stone JH, et al. Rituximab versus ciclofosfamida para la vasculitis asociada a ANCA. N Engl J Med 2010; 363: 221-232.
13. Guillevin L, et al. Rituximab versus azatioprina para el mantenimiento en la vasculitis asociada a ANCA. N Engl J Med 2014; 371:1771-1780.
14. Miloslavsky EM, et al. Resultados clínicos de la terapia de inducción de la remisión para la vasculitis severa asociada a anticuerpos antineutrófilos. Arthritis Rheum 2013; 65:2441-2449.