Im Jahr 2012 gründete Germanotta gemeinsam mit ihrer Tochter Lady Gaga die Born This Way Foundation, eine gemeinnützige Organisation, die sich darauf konzentriert, Jugendliche zu inspirieren, Mobbing zu beenden und Gemeinschaften aufzubauen. Noch im selben Jahr wurde die Stiftung mit dem Family Online Safety Institute’s Award for Outstanding Achievement ausgezeichnet. Unter Germanottas Leitung erhielt die Stiftung außerdem 2013 den Special Friend to Children Award der National Association of School Psychologists und 2015 den No Place for Hate Making a Difference Award der Anti-Defamation League. Germanotta wurde von Boston PFLAG und von Dancing Classrooms für ihr Engagement für die psychische Gesundheit von Jugendlichen geehrt.
Germanotta setzt sich für den Women’s Council on Heart Health des Ronald O. Perelman Heart Institute ein und ist Mitglied des Vorstands der Empowerment Initiative an der University of Nebraska-Lincoln. Außerdem war sie Mitglied des Ladies Auxiliary Committee der Columbus Citizens Foundation, wofür sie 2015 mit dem Humanitarian Award ausgezeichnet wurde. Seit 2016 ist sie Mitglied des Board of Governors der Parsons School of Design.
Am 10. Juni 2018 sprach Germanotta im Namen der Born This Way Foundation vor der Generalversammlung der Vereinten Nationen und startete die Initiative United for Global Mental Health. Am 20. Mai 2019 gab die Weltgesundheitsorganisation der Vereinten Nationen bekannt, dass Germanotta als eine von vier neuen Goodwill-Botschaftern Botschafterin für psychische Gesundheit sein wird.