V Shakespearově hře Romeo a Julie se Julie zamýšlí: „Co je ve jménu? To, čemu říkáme růže, by pod jiným jménem vonělo stejně sladce.“ Zdá se, že slevuje z významu jmen; hra však ukazuje, jak jsou jména velmi důležitá s ohledem na to, jak je něco vnímáno a jak se s tím zachází. Celou tragédii, která potkala Romea a Julii, urychlily předsudky vyplývající z jejich jmen.
Měla by být nemoc, která úzce souvisí s antineutrofilními cytoplazmatickými autoprotilátkami (ANCA) a je jimi pravděpodobně způsobena, pojmenována (diagnostikována) jako nemoc ANCA (podobně jako nemoc antiglomerulární bazální membrány), ANCA vaskulitida (podobně jako IgA vaskulitida) nebo vaskulitida asociovaná s antineutrofilními cytoplazmatickými autoprotilátkami (AAV), jak doporučuje revidovaná nomenklatura vaskulitid Mezinárodní konsenzuální konference Chapel Hill 2012 (CHCC 2012) (1)?
Syndromální názvy na základě různých klinicko-patologických projevů ANCA onemocnění byly rovněž definovány podle CHCC 2012 (tj, Mikroskopická polyangiitida , granulomatóza s polyangiitidou a eozinofilní granulomatóza s polyangiitidou ) (1). CHCC 2012 navrhl, aby byl do diagnózy zahrnut jak sérotyp, tak klinicko-patologický fenotyp (např. meyeloperoxidáza-antineutrofilní cytoplazmatické protilátky (MPO)-ANCA GPA, PR3-ANCA GPA, ANCA-negativní MPA atd) (1). Někteří však zastávají názor, že samotný sérotyp je pro diagnózu dostačující a poskytuje větší vodítko pro léčbu než klinicko-patologický fenotyp (2, 3) a že sérotyp lépe než fenotyp koreluje s genetickými faktory, které se vztahují k patogenezi (4). I za krátkou dobu od zveřejnění CHCC 2012 se dalším objasněním patogeneze a genetického základu onemocnění ANCA snížila potřeba používat opatrný přívlastek „související“. Ve skutečnosti se v některých klinických prostředích ve Spojených státech častěji používá termín ANCA onemocnění než AAV. Tím se také zamezuje záměně AAV v kontextu vaskulitidy se standardním používáním AAV jako zkratky pro adenoasociované virové vektory používané v genetické terapii. Bez ohledu na to, jaký název se pro klinický fenotyp používá, je důležité zahrnutí sérotypu do diagnózy (např. MPO-ANCA GPA, PR3-ANCA MPA, ANCA-negativní EGPA).
Tabulka 1 ukazuje některé rozdíly mezi nemocí MPO-ANCA a PR3-ANCA. Z klinického hlediska je nejdůležitějším rozdílem vyšší četnost relapsů, které se vyskytují u onemocnění PR3-ANCA po navození remise (2, 3). Největším rozdílem v příznacích je vyšší frekvence ušních, nosních a krčních projevů u pacientů s nemocí PR3-ANCA, ačkoli postižení uší, nosu a krku se vyskytuje u všech fenotypů a sérotypů nemoci ANCA (2). Obrázek 1 ukazuje vztah mezi klinicko-patologickými fenotypy onemocnění ANCA s MPO-ANCA a PR3-ANCA v kontextu pacientů s crescentic GN (CGN). Renálně limitované onemocnění ANCA je v tomto schématu zahrnuto s MPA. Kromě onemocnění ANCA mohou mít pacienti s CGN jako příčinu CGN také onemocnění anti-GBM nebo onemocnění imunitního komplexu. Velikost jednotlivých imunopatologických kategorií představuje relativní četnost těchto kategorií mezi pacienty s CGN v jihovýchodní části Spojených států. V této geografické lokalitě je MPO-ANCA CGN častější než PR3-ANCA CGN (2) a anti-GBM CGN je méně častá než ANCA CGN nebo imunokomplexová CGN. Překrývání imunopatologických domén naznačuje souběh více než jedné imunopatologické kategorie u téhož pacienta. Například přibližně 25-30 % pacientů s anti-GBM CGN je ANCA pozitivních, obvykle na MPO-ANCA. Všimněte si, že malá část pacientů s ANCA onemocněním má MPO-ANCA i PR3-ANCA, což se nejčastěji vyskytuje u ANCA onemocnění vyvolaného léky (např. sekundárně po hydralazinu, propylthiouracilu, levamisolu v kokainu atd.) (5). Barevné domény představují rozložení klinicko-patologických fenotypů ANCA onemocnění vzhledem ke specifičnosti ANCA v jihovýchodní části Spojených států. Je důležité si uvědomit, že tyto vztahy se v různých geografických lokalitách liší. Ve Spojených státech a v Evropě jsou onemocnění MPO-ANCA a MPA častější na jihu a onemocnění PR3-ANCA a GPA jsou častější na severu (6). V Asii je onemocnění MPO-ANCA mnohem častější než onemocnění PR3-ANCA, a to i u pacientů s GPA (6).
Obrázek 1.
Kroužky v černé barvě představují relativní podíly pacientů s půlměsíčitou GN způsobenou onemocněním antineutrofilních cytoplazmatických autoprotilátek (ANCA), onemocněním antiglomerulární bazální membrány nebo onemocněním imunitního komplexu na jihovýchodě Spojených států. Všimněte si, že překryvy ukazují na souběh více než jedné příčiny. Barevné ovály ukazují, jak často mají pacienti s různými fenotypy onemocnění ANCA průkaz jedné nebo více imunopatologických kategorií.
Vzhledem k tomu, že jak sérotyp ANCA, tak klinicko-patologický fenotyp poskytují užitečné informace o tom, co se u pacientů děje a co se bude dít, pokud je to možné, mělo by být označení obou zahrnuto do diagnózy (např, MPO-ANCA GPA).
Jaká je diferenciální diagnóza nemoci ANCA?
Diagnostika nemoci ANCA vyžaduje odlišení od jiných forem GN a vaskulitidy malých cév (SVV), které mohou způsobovat příznaky a symptomy neodlišitelné od nemocí ANCA (7). Například pacient s GN a purpurou (obrázek 2) může mít MPA, GPA, IgA vaskulitidu (dříve Henoch-Schönleinova purpura), kryoglobulinemickou vaskulitidu nebo jiné formy SVV, které mohou způsobovat purpurovou leukocytoklastickou angiitidu v kůži. I nevaskulitická onemocnění, jako je hemolyticko-uremický syndrom a ateromatózní cholesterolová embolie, mohou napodobovat SVV s akutním poškozením ledvin, hematurií, proteinurií a kožními lézemi v důsledku cévní okluze. V tabulce 2 je uvedeno srovnání pravděpodobných příznaků, symptomů a laboratorních pozorování, které mohou pomoci rozlišit mezi nemocemi, které jsou v diferenciální diagnóze onemocnění ANCA.
Obrázek 2.
Purpura dolních končetin svědčící o některé formě vaskulitidy malých cév.
Působí ANCA onemocnění?
Existují přesvědčivé klinické důkazy, důkazy in vitro a důkazy na zvířecích modelech in vivo, že MPO-ANCA způsobuje onemocnění (8). Existují podobné klinické a in vitro důkazy, že PR3-ANCA způsobuje onemocnění, ačkoli nebyl vyvinut žádný přesvědčivý zvířecí model onemocnění vyvolaného PR3-ANCA. Neexistence experimentálního zvířecího modelu může souviset s rozdílnou biologií PR3 u zvířat ve srovnání s lidmi. Pokud je PR3-ANCA patogenní, genetické studie naznačují, že patogenní mechanismus může zahrnovat jiné dráhy mediátorů než u onemocnění vyvolaného MPO-ANCA (4).
Myší model ANCA onemocnění, který vzniká intravenózním podáním anti-MPO protilátek myším, podporuje patogenní mechanismus, který zpočátku zahrnuje aktivaci primed neutrofilů vyvolanou ANCA zapojením Fc receptorů ANCA navázaných na ANCA antigeny a následně aktivaci alternativní cesty komplementu faktory uvolněnými z aktivovaných neutrofilů. Zapojení receptorů C5a na neutrofilech vytváří zánětlivou amplifikační smyčku, která přitahuje a aktivuje další neutrofily a monocyty (8). Tento proces probíhá na tisících míst v četných malých cévách, obvykle ve více orgánech. Každá akutní léze se během 1 až 2 týdnů vyvine v chronickou lézi s monocyty, makrofágy a lymfocyty nahrazujícími neutrofily, po níž následuje jizvení. Dokud není navozena remise, pokračuje tvorba dalších akutních lézí a narůstá celkové poškození tkáně. Výsledek tedy závisí na tom, jak rychle a účinně lze zabránit iniciaci nových akutních lézí.
Jak by mělo být onemocnění ANCA léčeno?
Je-li onemocnění ANCA způsobeno ANCA a je-li poškození zprostředkováno akutním zánětem, je zapotřebí terapie, která eliminuje cirkulující ANCA a potlačuje akutní zánět. Historicky bylo onemocnění ANCA léčeno různými režimy vysokých dávek kortikosteroidů a cytotoxické imunosupresivní léčby (9). Nevýhodou této léčby jsou četné nežádoucí účinky, zejména zvýšené riziko morbidity a mortality v důsledku infekcí (10). Díky objevu ANCA, který pomohl identifikovat a klasifikovat pacienty pro klinické studie a navrhl cílenější léčebné postupy, dochází u pacientů s ANCA onemocněním k neustálému zlepšování indukce a udržování remise, prevenci a léčbě relapsu a snižování nežádoucích účinků (9).
U pacientů, kteří jsou závislí na dialýze nebo mají těžkou renální insuficienci či plicní krvácení, lze remisi navodit režimem metylprednisolonu, cyklofosfamidu (perorálně nebo intravenózně) a plazmaferézy spolu s podáváním prednisonu. Pokud má pacient méně závažné onemocnění ledvin a nemá plicní krvácení, je vhodný režim metylprednisolonu, cyklofosfamidu a prednisonu bez plazmaferézy. Bylo prokázáno, že rituximab (mAb zaměřená proti B buňkám) není v indukci remise horší než cyklofosfamid (11, 12), a proto je jednou z možností, pokud je to proveditelné.
Remisi lze udržovat pomocí nízkých dávek glukokortikoidů a další léčby azathioprinem, rituximabem nebo mykofenolát mofetilem. Rituximab může být v prevenci relapsu účinnější než azathioprin (13). Pokračování v užívání cyklofosfamidu po indukci remise zvyšuje riziko nežádoucích účinků (10). Pacienti s PR3-ANCA mají častěji refrakterní onemocnění než pacienti s MPO-ANCA a mohou vyžadovat delší nebo modifikovaný indukční režim (např. přechod z cyklofosfamidu na rituximab nebo přidání plazmaferézy) (14). Po 12 až 18 měsících v remisi by měla být udržovací imunosuprese ukončena, ačkoli pacienti by měli být dostatečně sledováni, aby se zjistila recidiva onemocnění. Pokud je pacient závislý na dialýze déle než 4 měsíce nebo je riziko toxicity příliš vysoké, měla by být imunosuprese ukončena.
Klinické studie nadále identifikují účinnější a méně toxické režimy se stávajícími léčebnými postupy i s novými léčebnými postupy, které byly identifikovány v rámci základních a translačních studií ANCA onemocnění (9). Například bylo prokázáno, že avakopan (známý také jako CCX168), což je perorálně podávaná malá molekula, která inhibuje vazbu C5a s C5aR na neutrofilech, zabraňuje indukci GN anti-MPO protilátkami u myší (15). Na základě tohoto pozorování byla v nedávné randomizované, placebem kontrolované studii hodnocena účinnost avakopanu při léčbě lidského onemocnění ANCA. Avakopan účinně nahradil vysoké dávky glukokortikoidů pro navození remise u pacientů s ANCA onemocněním, přičemž výskyt nežádoucích účinků glukokortikoidů byl nižší (16).
S rozšiřováním našich znalostí o ANCA nemoci bude docházet k dalšímu zlepšování diagnostiky, sledování a léčby pacientů s ANCA nemocí bez ohledu na to, jaký název pro toto onemocnění zvolíme.
„September 2017 (Vol. 9, Number 9)“
1. Jennette JC, et al. 2012 Revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides. Arthritis Rheum 2013; 65:1-11.
2. Lionaki S, et al. Classification of antineutrophil cytoplasmic autoantibody vasculitides: Úloha specifity antineutrofilní cytoplazmatické autoprotilátky vůči myeloperoxidáze nebo proteináze 3 v rozpoznávání onemocnění a prognóze. Arthritis Rheum 2012; 64:3452-3462.
3. Cornec D, et al. ANCA-associated vasculitis-clinical utility of using ANCA specificity to classify patients. Nat Rev Rheumatol 2016; 12:570-579.
4. Merkel PA, et al. Identification of functional and expression polymorphisms associated with risk for antineutrophil cytoplasmic autoantibody-associated vasculitis. Arthritis Rheumatol 2017; 69:1054-1066.
5. Srov. např. Pendergraft WF, 3rd, Niles JL. Trojské koně: Viníci léků spojených s vaskulitidou s antineutrofilními cytoplazmatickými autoprotilátkami (ANCA). Curr Opin Rheumatol 2014; 26:42-49.
6. Scott DG, Watts RA. Epidemiologie a klinické rysy systémové vaskulitidy. Clin Exp Nephrol 2013; 17:607-610.
7. Jennette JC, Falk RJ. Vaskulitida malých cév. N Engl J Med 1997; 337:1512-1523.
8. Jennette JC, Falk RJ. Patogeneze onemocnění zprostředkovaného antineutrofilní cytoplazmou autoprotilátkami. Nat Rev Rheumatol 2014; 10:463-473.
9. Srov. např. Jayne D, Rasmussen N. Dvacet pět let spolupráce Evropské unie ve výzkumu vaskulitidy spojené s ANCA. Nephrol Dial Transplant 2015; 30 1:i1-i7.
10. Nephrol Dial Transplant 2015; 30 1:i1-i7. McGregor JG, et al. Nežádoucí příhody a infekční zátěž, mikroby a časový odstup od imunosupresivní léčby u vaskulitidy asociované s antineutrofilními cytoplazmatickými protilátkami s nativní funkcí ledvin. Nephrol Dial Transplant 2015; 30:i171-i181.
11. Jones RB, et al. Rituximab versus cyklofosfamid u renální vaskulitidy asociované s ANCA. N Engl J Med 2010; 363:211-220.
12. Stone JH, et al. Rituximab versus cyklofosfamid u ANCA asociované vaskulitidy. N Engl J Med 2010; 363: 221-232.
13. Srov. např. Guillevin L, et al. Rituximab versus azathioprin pro udržovací léčbu u ANCA asociované vaskulitidy. N Engl J Med 2014; 371:1771-1780.
14. Miloslavsky EM, et al. Klinické výsledky léčby indukce remise u těžké vaskulitidy asociované s antineutrofilními cytoplazmatickými protilátkami. Arthritis Rheum 2013; 65:2441-2449.
.