En litteratursökning hittade 16 rapporter för vilka fullständiga kopior erhölls och lästes. Av dessa exkluderades 10 (tilläggsfil 2) eftersom de inte uppfyllde inklusionskriterierna. Ett antal av dessa var översiktsartiklar eller andra artiklar med klinisk information som duplicerats i andra publikationer, men alltid med angivande. När information om samma patienter fanns tillgänglig i duplicerade rapporter använde vi studier med den mest fullständiga mängden klinisk information.
Detaljer om de sex inkluderade studierna finns i tilläggsfil 3. Alla sex studierna genomfördes i samband med hemadministration efter inledande professionell undersökning och rådgivning. Fem av studierna var uttryckliga om att ingen annan behandling var tillåten inom minst fyra veckor efter försökets början. Var var vårtorna främst lokaliserade till vulva eller perianal hos kvinnor och till penis eller perianal hos män. Fem studier genomfördes i Nordamerika eller Storbritannien där man använde 5 % eller 1 % imiquimodkräm (Aldara, 3M Pharmaceuticals) och en studie genomfördes i Pakistan där man använde en 2 % kräm som tillverkades lokalt. Den sistnämnda studien inkluderades trots bristande klarhet om formuleringen eller arten av det som applicerades (titeln på artikeln angav att en imiquimodanalog användes). Den tidigare avsikten var dock att utföra en känslighetsanalys, särskilt med avseende på dosen. I fyra studier användes appliceringsscheman på 6-10 timmar över natten tre gånger i veckan , en i 24 timmar tre gånger i veckan och den andra (2 % kräm) applicerades två gånger om dagen under fem på varandra följande dagar med en viloperiod på två dagar före upprepad behandling. Behandlingens varaktighet var huvudsakligen 16 veckor (en studie var 8 veckor med 24 timmars varaktighet för varje applicering ), med en ytterligare uppföljning på 10 till 16 veckor för att kontrollera återfall.
Alla studier beskrevs som randomiserade och dubbelblinda. Ingen studie beskrev randomiseringsprocessen, och två avslöjade att behandling och placebo var visuellt identiska. Alla beskrev på ett adekvat sätt antalet och orsakerna till att försökspersoner drog sig ur eller föll bort från studierna. Kvalitetspoängen var därför 3 i fyra och 4 i två studier (tilläggsfil 3) av en högsta möjliga poäng på 5 och en lägsta möjliga poäng på 1.
Alla studier beskrev de diagnostiska förfarandena för att diagnostisera genitala vårtor. Detta var vanligtvis (fyra av fem studier) en kombination av klinisk undersökning kompletterad med biopsi och histologi. I en studie användes genetiska tekniker för att identifiera HPV 6 och 11 . I alla studier utom en bedömdes vårtan genom inspektion och kartläggning samt genom fotografering, så att vårtor som fanns från början kunde identifieras och deras yta beräknas och mätas med tiden, och eventuella nya vårtor identifierades på samma sätt och ytan mättes .
Studiepopulationerna var alla vuxna. Fem omfattade både män och kvinnor, även om en av dem hade mer än 90 % män. I en studie undersöktes endast kvinnor. Hiv-seronegativitet var ett krav i fem studier, och i den andra undersöktes endast patienter med hiv-infektion .
Effektivitet
Fullständig borttagning av vårtor
Dataöverföring övervägdes för alla de fem studierna med immunkompetenta patienter (och med undantag för den ena studien med hiv-infekterade patienter ). Känslighetsanalyser utfördes efter koncentration av imiquimod och efter kön (med Beutner et al, 1998b som data för män, som utgjorde över 90 % av den undersökta populationen). Det fanns varken tillräcklig information (i form av antal prövningar) eller skillnader i behandlingar (varaktighet, intensitet och efterföljande uppföljning för återfall) för att motivera separata analyser.
En fullständig eliminering av vårtor rapporterades i alla fem prövningar av hiv-negativa patienter (figur 1). Detta uppnåddes hos 51 % av patienterna (95 % konfidensintervall 45 % till 56 %) som behandlades med den högsta koncentrationen av imiquimod (2 % i en studie, 5 % i fyra), men hos endast 6 % (3 % till 8 %) av patienterna som behandlades med placebokräm. NNT var 2,2 (95 % konfidensintervall 2,0 till 2,6). Detta innebär att två patienter måste behandlas med 2 % eller 5 % imiquimod i 8 till 16 veckor för att en av dem ska få vårtorna helt borta (tabell 1). Resultaten för 5 % imiquimod i fyra prövningar var likartade. Betydligt färre patienter botades med 1 % imikquimod i två prövningar, och för denna koncentration var NNT 9,5 (5,9 till 25). I tre prövningar var resultaten mer gynnsamma för kvinnor (medelvärde 72 % avklarning) än för män (medelvärde 37 % avklarning).
Varster som avklarats i slutet av behandlingen med imikquimod 5 % (gul) eller 2 % (röd). Symbolens storlek är proportionell mot studiens storlek.
Imiquimod 5 % kräm var signifikant effektivare än imiquimod 1 % kräm när det gällde fullständig borttagning av vårtor (tabell 1), utan att konfidensintervallerna för NNT:erna överlappade varandra (z = 6,5, p < 0,001). Imiquimod var effektivare hos kvinnor (72 % av dem hade fullständig borttagning av vårtan i slutet av behandlingen) än hos män (37 %); det fanns ingen överlappning av konfidensintervallen för NNTs (z = 4,2, p < 0,001).
Minst 50 % minskning av vårtområdet
Detta resultat rapporterades i fyra studier med imiquimod 5 %, där 72 % (67 % till 78 %) av patienterna hade resultatet, jämfört med 20 % (15 % till 25 %) med placebo. NNT var 1,9 (1,7 till 2,2). Detta innebär att två patienter måste behandlas med 5 % imiquimod i 8 till 16 veckor för att en av dem ska få en minskning av vårtområdet med minst 50 % (tabell 1). Betydligt färre patienter botades med 1 % imiquimod i två prövningar, och för denna koncentration var NNT 8,1 (4,7 till 30). Antalet studier och patienter som var tillgängliga för analys efter kön var litet (tabell 1), och resultaten var mer gynnsamma för kvinnor (medelvärde 85 % med minst 50 % minskning) än för män (medelvärde 68 %). 5-procentig imiquimodkräm var signifikant effektivare än 1-procentig imiquimodkräm när det gällde att åstadkomma en minst 50 % minskning av vårtan (tabell 1), utan att konfidensintervallerna för NNT:erna överlappade varandra (z = 7,1, p < 0,001). Imiquimod var effektivare hos kvinnor (85 % av dem hade minst 50 % minskning av vårtan) än hos män (37 %); det fanns en överlappning av konfidensintervallen för NNTs. Det fanns dock för få studier för att ge förtroende för denna slutsats (tabell 1).
Vartor helt botade och inte återkom
Då syftet med behandlingen är att avlägsna vårtorna utan återfall, eftersträvades detta resultat. Tre prövningar med 5 % imiquimod rapporterade antalet randomiserade patienter, antalet som var helt borttagna i slutet av behandlingen och antalet som var helt borttagna i slutet av behandlingen och hos vilka nya vårtor observerades under de efterföljande 10-16 veckorna. Följaktligen kunde antalet patienter som uppfyllde detta resultat beräknas, med antalet randomiserade patienter som nämnare för avsikt att behandla.
Vartorna blev helt botade och återkom inte hos 37 % (31 % till 43 %) av de patienter som behandlades med imiquimod 5 % och 4 % (2 % till 6 %) av de patienter som behandlades med placebo. NNT var 3,0 (2,5 till 3,8). Detta innebär att tre patienter måste behandlas med 5 % imiquimod i 8 till 16 veckor för att en av dem ska få helt borttagna vårtor och för att de inte ska återkomma (tabell 1). Betydligt färre patienter botades med 1 % imiquimod i två studier, och för denna koncentration var NNT 10 (6,4 till 26).
Imiquimod 5 % kräm var signifikant effektivare än imiquimod 1 % kräm när det gällde att se till att vårtorna var helt borta vid behandlingens slut och att de inte återkom (tabell 1), utan att konfidensintervallen för NNT:erna överlappade varandra (z = 5.2, p < 0,001).
Nya vårtor
Tre studier rapporterade också om antalet nya vårtor som uppkom efter studiens början och före behandlingens slut. Nya vårtor dök upp hos 30 % (24 % till 36 %) av dem som behandlades med imiquimod 5 %, 48 % (41 % till 55 %) av dem som behandlades med imiquimod 1 % och 48 % (42 % till 55 %) av dem som behandlades med placebo. Andelen nya vårtor som uppstod sedan studien inleddes och som hade försvunnit helt vid studiens slut var 39 % (24 % till 54 %; 41 patienter) med 5 % imiquimod, var 21 % (12 % till 30 %; 78 patienter) med placebo, och NNT var 5,4 (2,8 till 91) (tabell 1). Detta innebär att för varje fem patienter med nya vårtor som uppkom efter att studien påbörjades, hade en fler fått de nya vårtorna borttagna vid behandlingens slut än med placebo.
Recidiv
Recidiv (definierat som antalet patienter med nya vårtor när de tidigare varit helt borttagna) under de 10-16 veckorna efter avslutad behandlingsfas rapporterades i tre studier. Återfall inträffade hos 18/112 patienter (16 %; 95 % konfidensintervall 9 % till 23 %) av dem som behandlades med imiquimod 5 %, 2/30 (7 %; 2 % till 16 %) av dem som behandlades med imiquimod 1 % och 1/13 (8 %; -7 % till 22 %) av dem som behandlades med placebo. För de tre stora studierna hade 121/254 patienter fått bort vårtor i slutet av behandlingen med 5 % imiquimod, och endast 27/121 (22 %) av dessa hade återfall eller återinfektion.
Användning av slumpmässiga effekter
Då studierna var kliniskt homogena användes en modell med fasta effekter för att beräkna de relativa fördelarna. Att använda en modell med slumpmässiga effekter skulle inte ha inneburit någon märkbar skillnad, bortsett från resultatet av antalet patienter med 50 % minskning av vårtområdet med 1 % imiquimod. Den relativa nyttan på 1,5 (1,1 till 2,1) som hittades med en modell med fasta effekter skulle ha ändrats till 1,5 (1,0 till 2,4) genom att använda slumpmässiga effekter.
Biverkningar
I tilläggsfil 4 visas detaljer om hur biverkningarna mättes, tillsammans med biverkningar och tillbakadraganden. De flesta studierna bedömde lokala hudreaktioner på den plats där krämen applicerades med hjälp av patient- och läkarskalor, även om inte alla resultat rapporterades på ett enhetligt sätt.
De vanligaste rapporterade biverkningarna var lokaliserad klåda, erytem, sveda och erosion eller excoriation. Frekvensen av måttliga eller allvarliga biverkningar anges i tilläggsfil 4. De sammanställdes inte eftersom det inte var klart att resultaten var desamma, antalet patienter som inkluderades som nämnare var oklart och information gavs inte alltid för imiquimod och placebo. Det gick inte att beräkna det antal patienter som behövdes för att orsaka skada, och det gick inte heller att beräkna en övergripande viktad procentandel av patienter med måttliga eller allvarliga reaktioner. Studier visade att när lokala reaktioner orsakade problem, så upphävde en tillfällig ”semester” från behandlingen dem, varefter behandlingen påbörjades på nytt.
Avbrott och orsaken till avbrott beskrevs tydligt. Alla orsaker till avbrott angavs, övervägande med tilldelning till behandlingsgrupp. Behandlingsrelaterade avbrott inkluderade avbrott på grund av biverkningar och på grund av bristande effekt. Neddragningar på grund av biverkningar angavs också, så att neddragningsfrekvensen på grund av bristande effekt kunde beräknas.
För neddragningar på grund av biverkningar fanns det ingen skillnad mellan placebo och imiquimod vid alla koncentrationer (relativ risk 1,7; 95 % konfidensintervall 0,4 till 9,9) eller 5 % kräm (relativ risk 1,9; 0,4 till 10, tabell 2). Tillbakadragande på grund av bristande effekt beskrevs i fem studier, och en sammanslagning av information från den högsta koncentrationen av imiquimod i varje studie (2 % eller 5 %) visade att 1,7 % (0,3 % till 3,1 %) av patienterna drog sig ur på grund av bristande effekt med imiquimod, jämfört med 7,4 % (4,3 % till 11 %) med placebo. Den relativa risken var 0,3 (0,1 till 0,7) och NNH var -18 (-11 till -48). Detta innebär att för varje 18 patienter som behandlas med imiquimod 2 % eller 5 % kommer en färre att avbryta behandlingen på grund av bristande effekt än vad som skulle ha hänt med placebo.
Imiquimod hos hiv-infekterade patienter
Den enda studien som genomfördes i denna miljö visade liten nytta i termer av att vårtorna försvann helt och hållet (supplementary file 3). Andelen där vårtornas yta minskade med minst 50 % var 38 %, vilket var betydligt bättre än med placebo på 14 % (kompletterande fil 3). Utseendet av nya vårtor var likartat. Biverkningar var likartade med icke-HIV-infekterade individer, även om en man fick svullnad och ömhet i förhuden och glanspenisen som var tillräcklig för att nödvändiggöra omskärelse.