W wyniku wyszukiwania piśmiennictwa znaleziono 16 doniesień, dla których uzyskano i przeczytano pełne kopie. Spośród nich wykluczono 10 (plik uzupełniający 2), ponieważ nie spełniały one kryteriów włączenia. Wiele z nich było artykułami przeglądowymi lub innymi artykułami z informacjami klinicznymi powielonymi w innych publikacjach, ale zawsze z przypisaniem. W przypadku, gdy informacje dotyczące tych samych pacjentów były dostępne w powielonych raportach, wykorzystaliśmy badania z najpełniejszą ilością informacji klinicznych.
Szczegóły sześciu włączonych badań podano w pliku uzupełniającym 3. Wszystkie sześć badań przeprowadzono w warunkach administracji domowej po wstępnym profesjonalnym badaniu i poradzie. W pięciu badaniach wyraźnie zaznaczono, że nie wolno stosować innego leczenia w ciągu co najmniej czterech tygodni od rozpoczęcia badania. Lokalizacja brodawki była głównie sromowa lub okołoodbytnicza u kobiet oraz prącia lub okołoodbytnicza u mężczyzn. Pięć badań przeprowadzono w Ameryce Północnej lub Wielkiej Brytanii z użyciem 5% lub 1% kremu z imikwimodem (Aldara, 3M Pharmaceuticals), a jedno badanie przeprowadzono w Pakistanie z użyciem 2% kremu produkowanego lokalnie. To ostatnie badanie zostało włączone pomimo braku jasności co do formuły lub natury tego, co było stosowane (tytuł artykułu wskazywał na zastosowanie analogu imikwimodu). Wcześniejszym zamiarem było jednak przeprowadzenie analizy wrażliwości, szczególnie w odniesieniu do dawki. W czterech badaniach stosowano schematy aplikacji 6-10 godzin na noc trzy razy w tygodniu, w jednym 24 godziny trzy razy w tygodniu, a w innym (2% krem) dwa razy dziennie przez pięć kolejnych dni z dwudniowym okresem odpoczynku przed powtórzeniem leczenia. Czas trwania leczenia wynosił przeważnie 16 tygodni (w jednym badaniu 8 tygodni z 24-godzinnym czasem trwania każdej aplikacji), z dalszą obserwacją trwającą od 10 do 16 tygodni w celu sprawdzenia, czy nie doszło do nawrotu choroby.
Wszystkie badania opisano jako randomizowane i podwójnie ślepe. W żadnym badaniu nie opisano procesu randomizacji, a w dwóch ujawniono, że leczenie i placebo były wizualnie identyczne. We wszystkich odpowiednio opisano liczbę i przyczyny wycofania się lub rezygnacji z udziału w badaniach. Oceny jakości wynosiły zatem 3 w czterech i 4 w dwóch badaniach (plik uzupełniający 3) na maksymalną możliwą ocenę 5 i minimalną możliwą ocenę 1.
We wszystkich badaniach opisano procedury diagnostyczne w celu rozpoznania brodawek narządów płciowych. Zwykle (cztery z pięciu badań) było to połączenie badania klinicznego uzupełnionego biopsją i histologią. W jednym badaniu zastosowano techniki genetyczne w celu identyfikacji HPV 6 i 11. We wszystkich badaniach z wyjątkiem jednego obszar brodawki był oceniany przez inspekcję i mapowanie, a także przez fotografię, tak aby brodawki obecne początkowo mogły być zidentyfikowane, a ich obszar obliczony i zmierzony w czasie, a wszelkie nowe brodawki podobnie zidentyfikowane i zmierzony obszar .
Populacje badawcze były wszystkie dorosłe. Pięć obejmowało mężczyzn i kobiety, choć jedno miało więcej niż 90% mężczyzn. W jednym badaniu badano tylko kobiety. W pięciu badaniach wymagana była seronegatywność w stosunku do HIV, a w jednym badaniu badano tylko pacjentów zakażonych HIV.
Skuteczność
Całkowite usunięcie brodawek
Pooling danych uwzględniono dla wszystkich pięciu badań z udziałem pacjentów o prawidłowej odporności (z wyłączeniem jednego badania z udziałem pacjentów zakażonych HIV). Przeprowadzono analizy wrażliwości w zależności od stężenia imikwimodu oraz płci (wykorzystując dane Beutner i wsp., 1998b dla mężczyzn, którzy stanowili ponad 90% badanej populacji). Nie było ani wystarczających informacji (pod względem liczby badań), ani różnic w leczeniu (czas trwania, intensywność i późniejsza obserwacja pod kątem nawrotów), aby uzasadnić oddzielne analizy.
Całkowite usunięcie brodawek odnotowano we wszystkich pięciu badaniach u pacjentów HIV-ujemnych (ryc. 1). Uzyskano to u 51% pacjentów (95% przedział ufności 45% do 56%) leczonych najwyższym stężeniem imikwimodu (2% w jednym badaniu, 5% w czterech), ale tylko u 6% (3% do 8%) pacjentów leczonych kremem placebo. NNT wynosił 2,2 (95% przedział ufności 2,0 do 2,6). Oznacza to, że dwóch pacjentów musi być leczonych 2% lub 5% imikwimodem przez 8 do 16 tygodni, aby u jednego z nich doszło do całkowitego ustąpienia brodawek (Tabela 1). Wyniki dla 5% imikwimodu w czterech badaniach były podobne. Znacznie mniej pacjentów wyleczono stosując 1% imikwimod w dwóch badaniach, a NNT dla tego stężenia wynosiło 9,5 (5,9 do 25). W trzech badaniach wyniki były korzystniejsze u kobiet (średni klirens 72%) niż u mężczyzn (średni klirens 37%).
Warstwy usunięte pod koniec leczenia imikwimodem 5% (kolor żółty) lub 2% (kolor czerwony). Wielkość symbolu jest proporcjonalna do wielkości badania.
Imikwimod 5% krem był istotnie skuteczniejszy niż imikwimod 1% krem w całkowitym usuwaniu brodawek (tab. 1), przy czym przedziały ufności NNT nie pokrywały się (z = 6,5, p < 0,001). Imikwimod był bardziej skuteczny u kobiet (72% z nich miało całkowite usunięcie brodawek do końca leczenia) niż u mężczyzn (37%); przedziały ufności NNT nie pokrywały się (z = 4,2, p < 0,001).
Co najmniej 50% zmniejszenie powierzchni brodawki
Ten wynik odnotowano w czterech badaniach z zastosowaniem imikwimodu 5%, w których wynik ten wystąpił u 72% (67% do 78%) pacjentów, w porównaniu z 20% (15% do 25%) w przypadku placebo. NNT wynosił 1,9 (1,7 do 2,2). Oznacza to, że dwóch pacjentów musi być leczonych 5% imikwimodem przez 8 do 16 tygodni, aby u jednego z nich powierzchnia brodawki zmniejszyła się o co najmniej 50% (Tabela 1). Znacznie mniej pacjentów wyleczono stosując 1% imikwimod w dwóch badaniach, a NNT dla tego stężenia wynosiło 8,1 (4,7 do 30). Liczba badań i pacjentów dostępnych do analizy z podziałem na płeć była niewielka (tab. 1), a wyniki były korzystniejsze u kobiet (średnio 85% z co najmniej 50% redukcją) niż u mężczyzn (średnio 68%).Imikwimod 5% krem był istotnie skuteczniejszy niż imikwimod 1% krem w uzyskaniu co najmniej 50% redukcji powierzchni brodawki (tab. 1), przy czym przedziały ufności NNT nie pokrywały się (z = 7,1, p < 0,001). Imikwimod był bardziej skuteczny u kobiet (85% z nich miało co najmniej 50% zmniejszenie powierzchni brodawki) niż u mężczyzn (37%); przedziały ufności NNT pokrywały się. Zbyt mała była jednak liczba badań, aby dać pewność temu wnioskowi (tab. 1).
Brodawki całkowicie wyleczone i bez nawrotów
Ponieważ celem leczenia jest usunięcie brodawek bez nawrotów, poszukiwano tego wyniku. W trzech badaniach z 5% imikwimodem podano liczbę pacjentów poddanych randomizacji, liczbę pacjentów całkowicie oczyszczonych pod koniec leczenia oraz liczbę tych, którzy byli całkowicie oczyszczeni pod koniec leczenia i u których zaobserwowano nowe brodawki w ciągu kolejnych 10-16 tygodni. W związku z tym można było obliczyć liczbę pacjentów spełniających ten wynik, z liczbą pacjentów randomizowanych jako mianownikiem zamiaru leczenia.
Brodawki zostały całkowicie wyleczone i nie nawróciły u 37% (31% do 43%) pacjentów leczonych imikwimodem 5% i 4% (2% do 6%) pacjentów leczonych placebo. NNT wynosił 3,0 (od 2,5 do 3,8). Oznacza to, że trzech pacjentów musi być leczonych imikwimodem 5% przez 8 do 16 tygodni, aby u jednego z nich brodawki całkowicie ustąpiły i aby nie doszło do ich nawrotu (Tabela 1). Znacznie mniej pacjentów wyleczono stosując 1% imikwimod w dwóch badaniach, a dla tego stężenia NNT wynosiło 10 (6,4 do 26).
Imikwimod 5% krem był istotnie skuteczniejszy niż imikwimod 1% krem w zapewnieniu całkowitego oczyszczenia brodawek pod koniec leczenia i braku nawrotów (tab. 1), przy czym przedziały ufności NNT nie pokrywały się (z = 5.2, p < 0,001).
Nowe brodawki
Trzy badania informowały również o liczbie nowych brodawek, które pojawiły się po rozpoczęciu badania i przed zakończeniem leczenia. Nowe brodawki pojawiły się u 30% (24% do 36%) osób leczonych imikwimodem 5%, 48% (41% do 55%) osób leczonych imikwimodem 1% i 48% (42% do 55%) osób leczonych placebo. Odsetek nowych brodawek, które pojawiły się od momentu rozpoczęcia badania i które całkowicie zniknęły przed jego zakończeniem, wynosił 39% (24% do 54%; 41 pacjentów) w przypadku imikwimodu 5% i 21% (12% do 30%; 78 pacjentów) w przypadku placebo, a NNT wynosił 5,4 (2,8 do 91) (Tabela 1). Oznacza to, że na każdych pięciu pacjentów z nowymi brodawkami pojawiającymi się po rozpoczęciu badania, u jednego więcej z nich nowe brodawki zostały usunięte do końca leczenia niż w przypadku placebo.
Wznowienia
Wznowienia (zdefiniowane jako liczba pacjentów z nowymi brodawkami, gdy wcześniej zostały całkowicie usunięte) w okresie 10-16 tygodni po zakończeniu fazy leczenia zgłaszano w trzech badaniach. Nawrót wystąpił u 18/112 pacjentów (16%; 95% przedział ufności 9% do 23%) leczonych imikwimodem 5%, u 2/30 (7%; 2% do 16%) leczonych imikwimodem 1% i u 1/13 (8%; -7% do 22%) leczonych placebo. W przypadku trzech dużych badań 121/254 pacjentów miało oczyszczone brodawki pod koniec leczenia 5% imikwimodem, a tylko 27/121 (22%) z nich miało nawrót lub ponowną infekcję.
Użycie efektów losowych
Ponieważ badania były klinicznie jednorodne, do obliczenia względnych korzyści zastosowano model efektów stałych. Zastosowanie modelu efektów losowych nie spowodowałoby istotnej różnicy, z wyjątkiem wyniku dotyczącego liczby pacjentów z 50% zmniejszeniem powierzchni brodawki przy zastosowaniu 1% imikwimodu. Względna korzyść wynosząca 1,5 (1,1 do 2,1) stwierdzona za pomocą modelu efektów stałych zmieniłaby się na 1,5 (1,0 do 2,4) przy zastosowaniu efektów losowych.
Zdarzenia niepożądane
W pliku dodatkowym 4 przedstawiono szczegóły dotyczące sposobu pomiaru zdarzeń niepożądanych, a także zdarzenia niepożądane i wycofania. W większości badań oceniano miejscowe reakcje skórne w miejscu nałożenia kremu, stosując skale pacjentów i lekarzy, chociaż nie wszystkie wyniki były zgłaszane jednolicie.
Często zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi były: miejscowy świąd, rumień, pieczenie oraz nadżerka lub łuszczenie. Częstość występowania umiarkowanych lub ciężkich działań niepożądanych podano w pliku dodatkowym 4. Nie zostały one połączone, ponieważ nie było jasne, że wyniki były takie same, liczba pacjentów włączonych jako mianownik była niejasna, a informacje nie zawsze były podawane dla imikwimodu i placebo. Nie można było obliczyć liczby pacjentów potrzebnych do wyrządzenia szkody, ani ogólnego ważonego odsetka pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi reakcjami. Badania wskazywały, że gdy reakcje miejscowe powodowały problemy, tymczasowe „wakacje” od leczenia odwracały je, po czym leczenie rozpoczynano ponownie.
Wycofania i przyczyny wycofania były jasno opisane. Podano wszystkie przyczyny wycofania się, głównie z przypisaniem do grupy leczenia. Wycofanie związane z leczeniem obejmowało wycofanie z powodu działań niepożądanych i z powodu braku efektu. Podano również wycofania z powodu działań niepożądanych, tak aby można było obliczyć wskaźniki wycofania z powodu braku efektu.
W przypadku wycofania z powodu działań niepożądanych nie było różnicy między placebo a imikwimodem we wszystkich stężeniach (ryzyko względne 1,7; 95% przedział ufności 0,4 do 9,9) lub kremem 5% (ryzyko względne 1,9; 0,4 do 10, Tabela 2). Wycofanie z powodu braku skuteczności opisano w pięciu badaniach, a zebranie informacji z najwyższego stężenia imikwimodu w każdym badaniu (2% lub 5%) wykazało, że 1,7% (0,3% do 3,1%) pacjentów wycofało się z powodu braku działania imikwimodu, w porównaniu z 7,4% (4,3% do 11%) w przypadku placebo. Ryzyko względne wynosiło 0,3 (0,1 do 0,7), a NNH wynosiło -18 (-11 do -48). Oznacza to, że na każdych 18 pacjentów leczonych imikwimodem 2% lub 5%, jeden mniej przerwie leczenie z powodu braku efektu niż w przypadku placebo.
Imikwimod u pacjentów zakażonych wirusem HIV
Jedno badanie, które przeprowadzono w tym środowisku, wykazało niewielkie korzyści pod względem całkowitego usunięcia brodawek (plik uzupełniający 3). Odsetek pacjentów, u których powierzchnia brodawki zmniejszyła się o co najmniej 50% wynosił 38% i był znacznie lepszy niż w przypadku placebo, gdzie wynosił 14% (plik uzupełniający 3). Wygląd nowych brodawek był podobny. Działania niepożądane były podobne jak u osób niezakażonych HIV, chociaż u jednego mężczyzny wystąpił obrzęk i bolesność napletka i żołędzi penisa wystarczające do konieczności obrzezania.
.