Imiquimod para el tratamiento de las verrugas genitales: una revisión sistemática cuantitativa

Una búsqueda bibliográfica encontró 16 informes de los que se obtuvieron y leyeron copias completas. De ellos, se excluyeron 10 (archivo suplementario 2) porque no cumplían los criterios de inclusión. Varios de ellos eran artículos de revisión u otros con información clínica duplicada en otras publicaciones, pero siempre con atribución. Cuando se disponía de información sobre los mismos pacientes en informes duplicados, se utilizaron los estudios con la mayor cantidad de información clínica.

Los detalles de los seis estudios incluidos figuran en el archivo suplementario 3. Los seis estudios se llevaron a cabo en el marco de la administración domiciliaria tras un examen y asesoramiento profesional inicial. En cinco de los estudios se explicitó que no se permitía ningún otro tratamiento en al menos cuatro semanas desde el inicio del ensayo. La localización de las verrugas fue predominantemente vulvar o perianal en las mujeres, y peneana o perianal en los hombres. Cinco estudios se llevaron a cabo en Norteamérica o el Reino Unido utilizando crema de imiquimod al 5% o al 1% (Aldara, 3M Pharmaceuticals) , y uno se realizó en Pakistán utilizando una crema al 2% fabricada localmente. Este último estudio se incluyó a pesar de la falta de claridad sobre la formulación o la naturaleza de lo que se aplicaba (el título del artículo indicaba que se utilizaba un análogo del imiquimod). Sin embargo, la intención previa era realizar un análisis de sensibilidad, especialmente en lo que respecta a la dosis. Cuatro estudios utilizaron esquemas de aplicación de 6 a 10 horas durante la noche tres veces a la semana , uno durante 24 horas tres veces a la semana , y el otro (crema al 2%) aplicada dos veces al día durante cinco días consecutivos con un periodo de descanso de dos días antes de repetir el tratamiento. La duración del tratamiento fue predominantemente de 16 semanas (un estudio fue de 8 semanas con 24 horas de duración para cada aplicación), con un seguimiento adicional de 10 a 16 semanas para comprobar la recurrencia.

Todos los ensayos se describieron como aleatorios y doble ciego. Ningún estudio describió el proceso de aleatorización, y dos revelaron que el tratamiento y el placebo eran visualmente idénticos. Todos describieron adecuadamente el número y las razones de los retiros o abandonos de los ensayos. Por lo tanto, las puntuaciones de calidad fueron 3 en cuatro y 4 en dos estudios (archivo suplementario 3) de una puntuación máxima posible de 5 y una puntuación mínima posible de 1.

Todos los estudios describieron los procedimientos diagnósticos para diagnosticar las verrugas genitales. Normalmente (cuatro de cinco estudios) se trataba de una combinación de examen clínico complementado con biopsia e histología. Un estudio utilizó técnicas genéticas para identificar el VPH 6 y 11 . En todos los estudios, excepto en uno, el área de las verrugas se evaluó mediante inspección y mapeo, y mediante fotografía, de forma que las verrugas presentes inicialmente pudieran identificarse y su área calcularse y medirse a lo largo del tiempo, y cualquier nueva verruga se identificara de forma similar y se midiera su área.

Las poblaciones de los estudios eran todas adultas. Cinco incluían a hombres y mujeres, aunque uno tenía más de un 90% de hombres . Un estudio examinó sólo a mujeres . La seronegatividad del VIH fue un requisito en cinco estudios, y en el otro se examinaron sólo pacientes con infección por el VIH.

Eficacia

Desaparición completa de las verrugas

Se consideró la agrupación de datos para los cinco estudios con pacientes inmunocompetentes (y se excluyó el único estudio con pacientes infectados por el VIH). Se realizaron análisis de sensibilidad por concentración de imiquimod y por sexo (utilizando Beutner et al, 1998b como datos para los hombres, que constituían más del 90% de la población investigada). No había suficiente información (en términos de número de ensayos) ni diferencias en los tratamientos (duración, intensidad y seguimiento posterior de las recidivas) para justificar análisis separados.

Se informó de la eliminación completa de las verrugas en los cinco ensayos de pacientes VIH negativos (Figura 1). Esto se consiguió en el 51% de los pacientes (intervalo de confianza del 95%: 45% a 56%) tratados con la concentración más alta de imiquimod (2% en un ensayo, 5% en cuatro), pero sólo en el 6% (3% a 8%) de los pacientes tratados con crema de placebo. El NNT fue de 2,2 (intervalo de confianza del 95%: 2,0 a 2,6). Esto significa que hay que tratar a dos pacientes con imiquimod al 2% o al 5% durante 8 a 16 semanas para que a uno de ellos le desaparezcan completamente las verrugas (Tabla 1). Los resultados del imiquimod al 5% en cuatro ensayos fueron similares. Un número sustancialmente menor de pacientes se curó con imiquimod al 1% en dos ensayos, y para esta concentración el NNT fue de 9,5 (5,9 a 25). En tres ensayos los resultados fueron más favorables para las mujeres (media del 72% de aclaramiento) que para los hombres (media del 37% de aclaramiento).

Tabla 1 Datos agrupados sobre la eficacia
Figura 1

Verrugas aclaradas al final del tratamiento con imiquimod al 5% (amarillo) o al 2% (rojo). El tamaño del símbolo es proporcional al tamaño del estudio.

La crema de imiquimod al 5% fue significativamente más eficaz que la crema de imiquimod al 1% para la eliminación completa de las verrugas (Tabla 1), sin superposición de los intervalos de confianza de los NNT (z = 6,5, p < 0,001). Imiquimod fue más eficaz en las mujeres (el 72% de las cuales tuvieron una eliminación completa de las verrugas al final del tratamiento) que en los hombres (37%); no hubo superposición de los intervalos de confianza de los NNT (z = 4,2, p < 0,001).

Reducción de al menos el 50% del área de las verrugas

Este resultado se notificó en cuatro ensayos con imiquimod 5%, en los que el 72% (67% a 78%) de los pacientes obtuvieron el resultado, en comparación con el 20% (15% a 25%) con placebo. El NNT fue de 1,9 (1,7 a 2,2). Esto significa que hay que tratar a dos pacientes con imiquimod al 5% durante 8 a 16 semanas para que uno de ellos vea reducida su superficie verrugosa en al menos un 50% (Tabla 1). Se curaron muchos menos pacientes con imiquimod al 1% en dos ensayos, y para esta concentración el NNT fue de 8,1 (4,7 a 30). El número de ensayos y pacientes disponibles para el análisis por sexo fue pequeño (Tabla 1), y los resultados fueron más favorables para las mujeres (media del 85% con una reducción de al menos el 50%) que para los hombres (media del 68%).La crema de imiquimod al 5% fue significativamente más eficaz que la crema de imiquimod al 1% para producir una reducción de al menos el 50% del área de las verrugas (Tabla 1), sin superposición de los intervalos de confianza de los NNT (z = 7,1, p < 0,001). El imiquimod fue más eficaz en las mujeres (85% de las cuales tuvieron al menos una reducción del 50% del área de las verrugas) que en los hombres (37%); hubo superposición de los intervalos de confianza de los NNT. Sin embargo, hubo muy pocos ensayos para dar confianza a esta conclusión (Tabla 1).

Verrugas completamente curadas y sin recidiva

Debido a que el objetivo del tratamiento es la eliminación de las verrugas sin recidiva, se buscó este resultado. Tres ensayos con imiquimod al 5% informaron del número de pacientes asignados al azar, el número de los que estaban completamente despejados al final del tratamiento, y el número de los que estaban completamente despejados al final del tratamiento y en los que se observaron nuevas verrugas en las 10-16 semanas posteriores. En consecuencia, se pudo calcular el número de pacientes que cumplían este resultado, con el número de pacientes aleatorizados como denominador de la intención de tratar.

Las verrugas se curaron completamente y no volvieron a aparecer en el 37% (31% a 43%) de los pacientes tratados con imiquimod 5%, y en el 4% (2% a 6%) de los pacientes tratados con placebo. El NNT fue de 3,0 (2,5 a 3,8). Esto significa que hay que tratar a tres pacientes con imiquimod al 5% durante 8 a 16 semanas para que a uno de ellos se le curen completamente las verrugas y no vuelvan a aparecer (Tabla 1). Un número sustancialmente menor de pacientes se curó con imiquimod al 1% en dos ensayos, y para esta concentración el NNT fue de 10 (6,4 a 26).

La crema de imiquimod al 5% fue significativamente más eficaz que la crema de imiquimod al 1% para garantizar que las verrugas desaparecieran por completo al final del tratamiento y no reaparecieran (Tabla 1), sin que se superpusieran los intervalos de confianza de los NNT (z = 5.2, p < 0,001).

Nuevas verrugas

Tres estudios también informaron sobre el número de nuevas verrugas que aparecieron después del inicio del estudio y antes del final del tratamiento. Aparecieron nuevas verrugas en el 30% (24% a 36%) de los tratados con imiquimod 5%, el 48% (41% a 55%) de los tratados con imiquimod 1% y el 48% (42% a 55%) de los tratados con placebo. La proporción de nuevas verrugas que aparecieron desde el inicio del estudio y que habían desaparecido completamente al final fue del 39% (24% a 54%; 41 pacientes) con imiquimod al 5%, fue del 21% (12% a 30%; 78 pacientes) con placebo, y el NNT fue de 5,4 (2,8 a 91) (Tabla 1). Esto significa que por cada cinco pacientes con nuevas verrugas que aparecían después del inicio del ensayo, uno más tenía las nuevas verrugas eliminadas al final del tratamiento que con placebo.

Recurrencia

La recurrencia (definida como el número de pacientes con nuevas verrugas cuando antes estaban completamente eliminadas) en las 10-16 semanas después del final de la fase de tratamiento se informó en tres ensayos. La recidiva se produjo en 18/112 pacientes (16%; intervalo de confianza del 95%: 9% a 23%) de los tratados con imiquimod 5%, 2/30 (7%; 2% a 16%) de los tratados con imiquimod 1%, y 1/13 (8%; -7% a 22%) de los tratados con placebo. En los tres grandes ensayos, 121/254 pacientes habían eliminado las verrugas al final del tratamiento con imiquimod al 5%, y sólo 27/121 (22%) de ellos tuvieron una recidiva o reinfección.

Usar efectos aleatorios

Debido a que los estudios eran clínicamente homogéneos, se utilizó un modelo de efectos fijos para calcular los beneficios relativos. El uso de un modelo de efectos aleatorios no habría supuesto ninguna diferencia apreciable, aparte del resultado del número de pacientes con una reducción del 50% del área de las verrugas con imiquimod al 1%. El beneficio relativo de 1,5 (1,1 a 2,1) encontrado con un modelo de efectos fijos habría cambiado a 1,5 (1,0 a 2,4) utilizando efectos aleatorios.

Eventos adversos

En el archivo suplementario 4 se muestran detalles de cómo se midieron los eventos adversos, junto con los eventos adversos y los retiros. La mayoría de los estudios evaluaron las reacciones cutáneas locales en el lugar de aplicación de la crema mediante escalas de pacientes y médicos, aunque no todos los resultados se notificaron de manera uniforme.

Los efectos adversos notificados con frecuencia fueron prurito localizado, eritema, ardor y erosión o excoriación. Las tasas de efectos adversos moderados o graves se indican en el archivo suplementario 4. No se agruparon porque no estaba claro que los resultados fueran los mismos, el número de pacientes incluidos como denominador no estaba claro y no siempre se proporcionó información sobre imiquimod y placebo. No se pudo calcular el número necesario para causar daño, ni un porcentaje global ponderado de pacientes con reacciones moderadas o graves. Los estudios indicaron que cuando las reacciones locales causaban problemas, unas «vacaciones» temporales del tratamiento las revirtieron, tras lo cual el tratamiento comenzó de nuevo.

Las retiradas y el motivo de las mismas se describieron claramente. Se indicaron todas las causas de abandono, predominantemente con la asignación al grupo de tratamiento. La retirada relacionada con el tratamiento incluyó la retirada por efectos adversos y por falta de efecto. También se indicaron las retiradas por efectos adversos, para poder calcular las tasas de retirada por falta de efecto.

Para la retirada por efectos adversos, no hubo diferencias entre el placebo y el imiquimod en todas las concentraciones (riesgo relativo 1,7; intervalo de confianza del 95%: 0,4 a 9,9) o la crema al 5% (riesgo relativo 1,9; 0,4 a 10, Tabla 2). La retirada por falta de eficacia se describió en cinco estudios, y la agrupación de la información de la concentración más alta de imiquimod en cada ensayo (2% o 5%) mostró que el 1,7% (0,3% a 3,1%) de los pacientes se retiraron por falta de efecto con imiquimod, en comparación con el 7,4% (4,3% a 11%) con placebo. El riesgo relativo fue de 0,3 (0,1 a 0,7) y el NND fue de -18 (-11 a -48). Esto significa que por cada 18 pacientes tratados con imiquimod al 2% o al 5%, uno menos interrumpirá el tratamiento por falta de efecto de lo que habría ocurrido con placebo.

Tabla 2 Datos agrupados sobre acontecimientos adversos

Imiquimod en pacientes infectados por el VIH

El único estudio que se llevó a cabo en este entorno mostró pocos beneficios en cuanto a la eliminación completa de las verrugas (archivo suplementario 3). La proporción de verrugas reducidas en al menos un 50% fue del 38%, significativamente mejor que con placebo, que fue del 14% (archivo suplementario 3). La aparición de nuevas verrugas fue similar. Los acontecimientos adversos fueron similares a los de los individuos no infectados por el VIH, aunque un hombre tuvo hinchazón y dolor en el prepucio y el glande del pene, lo suficiente como para necesitar la circuncisión.

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