Imiquimod for the treatment of genital warts: a quantitative systematic review

En litteratursøgning fandt 16 rapporter, som vi fik udleveret og læste i deres fulde ordlyd. Af disse blev 10 ekskluderet (supplerende fil 2), fordi de ikke opfyldte inklusionskriterierne. En række af disse var oversigtsartikler eller andre artikler med kliniske oplysninger, der var duplikeret i andre publikationer, men altid med kildeangivelse. Når der forelå oplysninger om de samme patienter i duplikerede rapporter, anvendte vi undersøgelser med den mest fuldstændige mængde kliniske oplysninger.

Detaljer om de seks inkluderede undersøgelser findes i supplerende fil 3. Alle seks undersøgelser blev gennemført i forbindelse med hjemmeadministration efter indledende professionel undersøgelse og rådgivning. Fem af studierne var eksplicitte med hensyn til, at der ikke var tilladt anden behandling inden for mindst fire uger efter forsøgets start. Vorter var overvejende placeret på vulva eller perianalt hos kvinder og på penis eller perianalt hos mænd. Fem undersøgelser blev gennemført i Nordamerika eller Det Forenede Kongerige med 5 % eller 1 % imiquimodcreme (Aldara, 3M Pharmaceuticals) , og en undersøgelse blev gennemført i Pakistan med en 2 % creme, der blev fremstillet lokalt. Sidstnævnte undersøgelse blev medtaget på trods af manglende klarhed om formuleringen eller arten af det, der blev anvendt (artiklens titel angav, at der blev anvendt en imiquimod-analog). Det var dog på forhånd hensigten at foretage en følsomhedsanalyse, især med hensyn til dosis. Fire undersøgelser anvendte påføringsskemaer på 6-10 timer natten over tre gange om ugen , en i 24 timer tre gange om ugen , og den anden (2 % creme) blev påført to gange om dagen i fem på hinanden følgende dage med en hvileperiode på to dage før gentagen behandling. Behandlingens varighed var overvejende 16 uger (en undersøgelse var 8 uger med 24 timers varighed for hver anvendelse ), med en yderligere opfølgning på 10 til 16 uger for at kontrollere for tilbagefald.

Alle forsøg blev beskrevet som randomiserede og dobbeltblindede. Ingen undersøgelse beskrev randomiseringsprocessen, og to afslørede, at behandling og placebo var visuelt identiske. Alle beskrev i tilstrækkelig grad antallet og årsagerne til tilbagetrækninger eller frafald fra forsøgene. Kvalitetsvurderingerne var derfor 3 i fire undersøgelser og 4 i to undersøgelser (supplerende fil 3) ud af en maksimal mulig score på 5 og en minimal mulig score på 1. Alle undersøgelser beskrev de diagnostiske procedurer til diagnosticering af kønsvorter. Dette var normalt (fire ud af fem undersøgelser) en kombination af klinisk undersøgelse suppleret med biopsi og histologi. En undersøgelse anvendte genetiske teknikker til at identificere HPV 6 og 11 . I alle undersøgelser undtagen én blev vorteområdet vurderet ved inspektion og kortlægning og ved fotografering, således at vorter, der var til stede i begyndelsen, kunne identificeres, og deres areal kunne beregnes og måles over tid, og eventuelle nye vorter blev ligeledes identificeret og arealet målt.

Undersøgelsespopulationerne var alle voksne. Fem omfattede mænd og kvinder, selv om en havde mere end 90% mænd . En undersøgelse undersøgte kun kvinder . HIV-seronegativitet var et krav i fem undersøgelser, og den anden undersøgte kun patienter med HIV-infektion .

Effektivitet

Fuldstændig fjernelse af vorter

Der blev overvejet at samle data for alle de fem undersøgelser med immunkompetente patienter (og med undtagelse af den ene undersøgelse med HIV-inficerede patienter ). Der blev foretaget følsomhedsanalyser efter koncentration af imiquimod og efter køn (med Beutner et al, 1998b som data for mænd, som udgjorde over 90 % af den undersøgte population). Der var hverken tilstrækkelige oplysninger (med hensyn til antal forsøg) eller forskel i behandlinger (varighed, intensitet og efterfølgende opfølgning for recidiv) til at berettige separate analyser.

Fuldstændig fjernelse af vorter blev rapporteret i alle fem forsøg med HIV-negative patienter (figur 1). Dette blev opnået hos 51 % af patienterne (95 % konfidensinterval 45 % til 56 %), der blev behandlet med den højeste koncentration af imiquimod (2 % i et forsøg, 5 % i fire), men kun hos 6 % (3 % til 8 %) af patienterne, der blev behandlet med placebocreme. NNT var 2,2 (95 % konfidensinterval 2,0 til 2,6). Det betyder, at to patienter skal behandles med 2 % eller 5 % imiquimod i 8 til 16 uger, for at vorter helt forsvinder hos en af dem (tabel 1). Resultaterne for 5 % imiquimod i fire forsøg var ens. Betydeligt færre patienter blev helbredt med 1 % imiquimod i to forsøg, og for denne koncentration var NNT 9,5 (5,9 til 25). I tre forsøg var resultaterne mere gunstige for kvinder (gennemsnitlig 72 % clearance) end for mænd (gennemsnitlig 37 % clearance).

Tabel 1 Puljedata om effekt
Figur 1

Varter clearede ved behandlingens afslutning med imiquimod 5 % (gul) eller 2 % (rød). Symbolets størrelse er proportional med undersøgelsens størrelse.

Imiquimod 5% creme var signifikant mere effektiv end imiquimod 1% creme med hensyn til fuldstændig fjernelse af vorter (tabel 1), uden overlapning af konfidensintervallerne for NNT’erne (z = 6,5, p < 0,001). Imiquimod var mere effektivt hos kvinder (72 % af dem havde fuldstændig fjernelse af vorter ved behandlingens afslutning) end hos mænd (37 %); der var ingen overlapning af konfidensintervallerne for NNT’erne (z = 4,2, p < 0,001).

Mindst 50 % reduktion af vortearealet

Dette resultat blev rapporteret i fire forsøg med imiquimod 5 %, hvor 72 % (67 % til 78 %) af patienterne havde dette resultat sammenlignet med 20 % (15 % til 25 %) med placebo. NNT var 1,9 (1,7 til 2,2). Det betyder, at to patienter skal behandles med 5 % imiquimod i 8 til 16 uger, for at vorteområdet hos en af dem reduceres med mindst 50 % (tabel 1). Betydeligt færre patienter blev helbredt med 1 % imiquimod i to forsøg, og for denne koncentration var NNT 8,1 (4,7 til 30). Der var kun få forsøg og patienter til rådighed til analyse efter køn (tabel 1), og resultaterne var mere gunstige for kvinder (gennemsnitlig 85 % med mindst 50 % reduktion) end for mænd (gennemsnitlig 68 %). 5 % creme af imiquimod var signifikant mere effektiv end 1 % creme af imiquimod med hensyn til at opnå mindst 50 % reduktion af vorteområdet (tabel 1), uden at konfidensintervallerne for NNT’erne overlappede hinanden (z = 7,1, p < 0,001). Imiquimod var mere effektiv hos kvinder (85 % af dem havde mindst 50 % reduktion af vorteområdet) end hos mænd (37 %); der var overlapning af konfidensintervallerne for NNT’erne. Der var dog for få forsøg til at give tillid til denne konklusion (tabel 1).

Varter fuldstændig helbredt og ikke recidiveret

Da formålet med behandlingen er fjernelse af vorter uden recidiv, blev dette resultat søgt. Tre forsøg med 5 % imiquimod rapporterede antallet af randomiserede patienter, antallet af patienter, der var fuldstændig fjernet ved behandlingens afslutning, og antallet af dem, der var fuldstændig fjernet ved behandlingens afslutning, og hos hvem der blev observeret nye vorter i de efterfølgende 10-16 uger. Følgelig kunne antallet af patienter, der opfyldte dette resultat, beregnes med antallet af patienter, der var randomiseret, som nævneren for behandlingsintentionen.

Varter blev fuldstændig helbredt og kom ikke tilbage hos 37 % (31 % til 43 %) af de patienter, der blev behandlet med imiquimod 5 %, og 4 % (2 % til 6 %) af de patienter, der blev behandlet med placebo. NNT var 3,0 (2,5 til 3,8). Det betyder, at tre patienter skal behandles med 5 % imiquimod i 8 til 16 uger, for at en af dem får vorter helt fjernet, og for at de ikke vender tilbage (tabel 1). Betydeligt færre patienter blev helbredt med 1 % imiquimod i to forsøg, og for denne koncentration var NNT 10 (6,4 til 26).

Imiquimod 5 % creme var signifikant mere effektiv end imiquimod 1 % creme med hensyn til at sikre, at vorter var fuldstændig fjernet ved behandlingens afslutning og ikke gentog sig (tabel 1), uden overlapning af konfidensintervallerne for NNT’erne (z = 5.2, p < 0,001).

Nye vorter

Tre undersøgelser rapporterede også om antallet af nye vorter, der dukkede op efter undersøgelsens start og før behandlingens afslutning. Nye vorter optrådte hos 30 % (24 % til 36 %) af dem, der blev behandlet med imiquimod 5 %, 48 % (41 % til 55 %) af dem, der blev behandlet med imiquimod 1 %, og 48 % (42 % til 55 %) af dem, der blev behandlet med placebo. Andelen af nye vorter, der opstod siden undersøgelsens start, og som var helt forsvundet ved undersøgelsens afslutning, var 39 % (24 % til 54 %; 41 patienter) med 5 % imiquimod, var 21 % (12 % til 30 %; 78 patienter) med placebo, og NNT var 5,4 (2,8 til 91) (tabel 1). Det betyder, at for hver fem patienter med nye vorter, der dukkede op efter forsøgets start, var der en mere, der fik de nye vorter fjernet ved behandlingens afslutning end med placebo.

Recidiv

Recidiv (defineret som antallet af patienter med nye vorter, når de tidligere var fuldstændig fjernet) i 10-16 ugerne efter afslutningen af behandlingsfasen blev rapporteret i tre forsøg. Recidiv opstod hos 18/112 patienter (16 %; 95 % konfidensinterval 9 % til 23 %) af dem, der blev behandlet med imiquimod 5 %, 2/30 (7 %; 2 % til 16 %) af dem, der blev behandlet med imiquimod 1 %, og 1/13 (8 %; -7 % til 22 %) af dem, der blev behandlet med placebo. I de tre store forsøg havde 121/254 patienter fået fjernet vorter ved afslutningen af behandlingen med 5 % imiquimod, og kun 27/121 (22 %) af disse havde tilbagefald eller reinfektion.

Anvendelse af tilfældige effekter

Da studierne var klinisk homogene, blev der anvendt en model med faste effekter til beregning af de relative fordele. Anvendelse af en model med tilfældige effekter ville ikke have gjort nogen mærkbar forskel, bortset fra resultatet af antallet af patienter med 50 % reduktion af vorteområdet med 1 % imiquimod. Den relative fordel på 1,5 (1,1 til 2,1), der blev fundet med en model med faste effekter, ville have ændret sig til 1,5 (1,0 til 2,4) ved at anvende tilfældige effekter.

Bivirkninger

I supplerende fil 4 vises detaljer om, hvordan bivirkninger blev målt, sammen med bivirkninger og tilbagetrækninger. De fleste af undersøgelserne vurderede lokale hudreaktioner på det sted, hvor cremen blev påført, ved hjælp af skalaer for patienter og læger, selv om ikke alle resultater blev rapporteret ensartet.

De hyppigt rapporterede bivirkninger var lokaliseret kløe, erytem, svie og erosion eller excoriation. Raterne af moderate eller alvorlige bivirkninger er angivet i tillægsfil 4. De blev ikke samlet, fordi det ikke var klart, at resultaterne var de samme, antallet af patienter, der blev inkluderet som nævner, var uklart, og der blev ikke altid givet oplysninger for imiquimod og placebo. Det var ikke muligt at beregne det antal, der var nødvendigt for at skade, og det var heller ikke muligt at beregne en samlet vægtet procentdel af patienter med moderate eller alvorlige reaktioner. Undersøgelser viste, at når lokale reaktioner forårsagede problemer, blev de vendt ved en midlertidig “ferie” fra behandlingen, hvorefter behandlingen startede igen.

Træk og årsagen til tilbagetrækninger blev klart beskrevet. Alle årsager til tilbagetrækning blev angivet, fortrinsvis med tildeling til behandlingsgruppe. Behandlingsrelaterede tilbagetrækninger omfattede tilbagetrækning på grund af bivirkninger og på grund af manglende effekt. Tilbagetrækninger på grund af bivirkninger blev også angivet, således at tilbagetrækningsrater på grund af manglende effekt kunne beregnes.

For tilbagetrækning på grund af bivirkninger var der ingen forskel mellem placebo og imiquimod ved alle koncentrationer (relativ risiko 1,7; 95 % konfidensinterval 0,4 til 9,9) eller 5 % creme (relativ risiko 1,9; 0,4 til 10, tabel 2). Tilbagetrækning på grund af manglende effekt blev beskrevet i fem studier, og en sammenlægning af oplysninger fra den højeste koncentration af imiquimod i hvert forsøg (2 % eller 5 %) viste, at 1,7 % (0,3 % til 3,1 %) af patienterne trak sig tilbage på grund af manglende effekt med imiquimod sammenlignet med 7,4 % (4,3 % til 11 %) med placebo. Den relative risiko var 0,3 (0,1 til 0,7) og NNH var -18 (-11 til -48). Det betyder, at for hver 18 patienter, der behandles med imiquimod 2 % eller 5 %, vil en mindre patient afbryde behandlingen på grund af manglende effekt, end det ville være sket med placebo.

Tabel 2 Sammenlagte data om bivirkninger

Imiquimod hos hiv-inficerede patienter

Den eneste undersøgelse, der blev gennemført i denne sammenhæng, viste kun en lille fordel med hensyn til vorter, der blev fuldstændig fjernet (supplerende fil 3). Andelen, hvor vortearealet var reduceret med mindst 50 %, var 38 %, hvilket var signifikant bedre end med placebo på 14 % (supplerende fil 3). Nye vorter var af samme karakter. Bivirkninger var ens for ikke-HIV-inficerede personer, selv om en mand havde hævelse og ømhed af forhuden og glans penis, der var tilstrækkelig til at nødvendiggøre omskæring.

Skriv et svar

Din e-mailadresse vil ikke blive publiceret.