Fakta och fiktion i spektrumet av topiska aknebehandlingar

Behandlingsparadigmet för akne har förändrats väldigt lite under de senaste åren, och ändå verkar det fortfarande råda förvirring om nyttan av vissa medel. Jag kommer att undersöka vanliga påståenden om medel som retinoider och bensoylperoxid och försöka skilja fakta från fiktion inom aknevården.

Retinoidernas användbarhet

Den traditionella dogmen när det gäller retinoider är att de är utmärkta ”comedone-busters” men att de inte är lika effektiva för inflammatoriska lesioner, eller papler och pustler. Men en undersökning av publicerade data och kliniska prövningar tyder på att retinoider faktiskt kan ha en mycket bredare användning och kan användas effektivt för alla typer av akneförändringar.

I kliniska prövningar utvärderas komedonala (eller ”icke-inflammatoriska”) förändringar separat från inflammatoriska förändringar. Öppna komedoner (blackheads) och slutna komedoner (whiteheads) betraktas som icke-inflammatoriska lesioner.1 Det finns också olika typer av inflammatoriska aknelesioner.1-4 Till exempel är cystor djupa lesioner som innehåller stora mängder vätska som är kraftigt inflammerade och kan vara extremt smärtsamma. Dessa lesioner innehåller stora mängder vätska.1 Pustler är runda, pusfyllda lesioner som beror på att follikelsäcken har brutits,1 medan papler är mindre, lätt upphöjda lesioner med en diameter på cirka 5 mm eller mindre.1 Till följd av inflammatorisk akne kan hyperpigmentering (missfärgning av huden) och ärrbildning uppstå.1,5,6

Topiska retinoider som adapalene, tretinoin och tazaroten har komedolytiska och antiinflammatoriska effekter, men ingen direkt effekt på P. acnes. Därför är kombinationen av aktuell retinoid och aktuell antimikrobiell behandling motiverad och används ofta vid måttlig till svår akne.

Topiska retinoider har potential att förbättra follikelpenetrationen när de används tillsammans med topiska antibiotika.7 Kombinationen ger en snabbare eliminering av fler lesioner än enbart antimikrobiell behandling. Aktuella retinoider bidrar också till att upprätthålla remissioner.

Retinoider har också antiinflammatoriska egenskaper. De nedreglerar toll like receptor 2, P. acnes inducerar proinflammatoriska cytokiner, TNF-alfa och IL-1B, genom TLR-2.8,9 Retinoider är också kända för att hämma AP-1 (aktivatorprotein transkriptionsfaktor), som aktiveras av inflammatoriska cytokiner.10

Topiskt tretinoin. Aktuellt tretinoin har varit en hörnsten i aknebehandlingen i mer än 30 år.11 De ursprungliga tretinoinformuleringarna orsakade pustulös uppblossning och hudirritation, inklusive erytem, avsvällning, brännande känsla och pruritus strax efter applicering.11-13 För att övervinna dessa problem omformulerades tretinoin i en porös mikrospherecopolymer. Mikrosfärpartiklarna lokaliseras i follikeln, där de frigör tretinoin på ett långsamt och kontrollerat sätt13,14. Koncentrationerna av tretinoin på huden minskas, vilket minskar inflammationen.13

Effektivitetsresultat har visat att aktuellt tretinoin verkligen kan vara effektivt för akne vulgaris. I en studie visade sig tretinoin (Atralin Gel 0,05%) (Medicis/Valeant) vara bättre än vehikelgelen för inflammatoriska, icke-inflammatoriska och totala lesioner.15 Dessutom var skillnaden mellan Atralin Gel 0,05% och vehikelgelen statistiskt signifikant för inflammatoriska lesioner, icke-inflammatoriska lesioner och totalt antal lesioner.15

Adapalene. Adapalene är en nyare topisk retinoid. En nyligen genomförd metaanalys av fem välkontrollerade studier med mer än 900 patienter visade att effekten av adapalene 0,1 % gel (Differin, Galderma) var jämförbar med effekten av tretinoin 0,025 % gel (Retin-A, Valeant).16 Andra kliniska studier visade att adapalene 0,3 % gel var överlägsen adapalene 0,1 % gel vid behandling av måttlig till måttligt allvarlig akne, samtidigt som den hade jämförbar säkerhet och tolerabilitet.17-18 Studier på patienter utan akne visade att adapalene 0,1 % gel var mindre irriterande än tretinoin, tretinoin 0,04 % mikrosfärgel och tazaroten 0,05 % (Tazorac, Allergan) och 0,1 % gel.19-22I en nyligen genomförd jämförelse mellan två ansikten applicerade försökspersoner med frisk hud 0,3 % adapalene-gel på ena sidan av ansiktet och tazaroten 0,0 %.5 % kräm på den andra sidan en gång dagligen efter rengöring i sammanlagt tre veckor; toleransbedömningar av erytem, fjällning, torrhet och stickande/brännande för båda produkterna var likartade; dock gynnade försökspersonernas svar på en enkät med sex frågor om kosmetisk acceptans adapalene, och 70 procent av patienterna rapporterade att adapalene-gelen var lättare att sprida ut än tazaroten-krämen.23

I en 12-månadersstudie var den procentuella medianminskningen av inflammatoriska, icke-inflammatoriska och totala lesioner hos patienter som använde adapalene 0,3 % gel 61,9 procent, 54,5 procent respektive 56,6 procent.24

Tazaroten. I en 12-veckors, randomiserad, jämförande studie var en gång daglig applicering av tazaroten 0,1 % gel mikrosfär förknippad med en signifikant större andel behandlingsframgångar, definierat som ≥50 procent global förbättring, än retinoin 0,1 % mikrosvampgel (67 procent jämfört med 49 procent, P=0,03) och signifikant större minskningar av sjukdomens allvarlighetsgrad (36 procent jämfört med 26 procent, P=0,02).25 Preliminära resultat hos de första 87 deltagarna i en 15 veckors, multicenter, dubbelblind, randomiserad studie på patienter med måttligt svår akne tyder på att tazaroten 0,1 % gel som appliceras varannan dag på alternerande kvällar är lika effektivt som adapalene 0,1 % gel som appliceras varje kväll; båda uppnådde jämförbara minskningar av den totala sjukdomens allvarlighetsgrad och antalet inflammatoriska och icke-inflammatoriska lesioner.26 Den lokala tolerabiliteten hos tazaroten 0,1 % gel var jämförbar med den hos 0,1 % tretinoin 0,1 % mikrosvampgel och adapalene 0,1 % gel.25,26 En metaanalys av data från sex randomiserade jämförande studier där patienterna använde tazaroten 0,1 % gel eller grädde en gång dagligen i 12 veckor visade att tolerabiliteten totalt sett var bättre vid användning av grädden än av gelen.27

En annan studie visade att patienter som fick tazarotenefoam 0,1 % (Fabior, Stiefel/GSK) var klara/nästan klara med2-gradsförbättring samt lesionsminskning vid vecka 12.28

BENZOYLPEROXID: DIN GRANDFÄDERS AKKNEBEHANDLING?

Benzoylperoxid (BPO) har varit en standardbehandling för akne i så många år att en uppfattning tycks ha fått fäste om att den är föråldrad. Verkligheten är dock att BPO har en central roll i behandlingen av akne. BPO spelar faktiskt flera roller, med tanke på de olika formuleringar som finns tillgängliga.

BPO är bakteriedödande mot P. acnes och har även en mild komedolytisk verkan.11 Det kan användas ensamt eller i kombination med aktuella antibiotika för att öka effektiviteten hos aktuella antibiotika och minska resistensutvecklingen13,29; BPO används även i kombination med aktuella retinoider.2 Lokala bieffekter kan förekomma, men användning av formuleringar med lägre koncentration kan ge mindre irritation.13,29

BPO finns i olika styrkor, bland annat 2,5 %, 5 % och 10 %. När det gäller minskning avinflammatoriska lesioner kan dock två gånger daglig applicering av 2,5 % vara allt som krävs. I en studie där man jämförde behandling med alla tre potenser minskade 2,5 % BPO-gelen den anaeroba populationen med 97 procent efter två gånger daglig behandling i en vecka och med 99 procent efter två veckor.30

BPO har också visat sig vara effektivt när det kombineras med klindamycinfosfat. En studie visade statistiskt signifikant effekt av clindamycinfosfat 1,2 %-BPO 2,5 %-gel (Acanya, Medics/Valeant) jämfört med aktiva ingredienser och vehikel för inflammatoriska lesioner, icke-inflammatoriska lesioner och totala lesioner.31 Det har också visat sig att den är effektiv jämfört med klindamycinmonoterapi med en signifikant marginal.32

Och även om denna kombination har visat sig vara effektiv har antibiotikaresistens blivit en allt viktigare fråga för dermatologer. Till exempel har den snabba ökningen av antalet patienter med samhällsförvärvade MRSA-infektioner i hud och mjuka vävnader (SSTI) dokumenterats väl.Dermatologer använder en mängd olika antibiotika för patienter med SSTI, men antibiotikaresistens har kopplats till stor tillgänglighet och överskrivning av läkemedlen.

Medan lekmannapressen har gjort frågan sensationell med rapporter om ”köttätande bakterier” är antibiotikaresistens ett sådant problem i dag att man har övergått från att behandla till att förebygga infektioner. Därför är försiktig antibiotikaförvaltning en viktig del av dermatologipraktiken.

En annan vanlig BPO-kombination är adapalene 0,1 %-BPO 2,5 % gel (Epiduo, Galderma). I en studie minskade det totala antalet P.acnes CFU med 88,3 procent efter två veckor och 96,9 procent efter fyra veckor hos patienter som fick adapalene 0,1 %-BPO 2,5 % gel. Alla minskningar av bakteriella CFU:er var statistiskt signifikanta från baslinjen (P33

BPO tvättar har också visat en viss effektivitet, särskilt när det gäller att minska antalet P acnes. I en poster som presenterades under Hawaii Dermatology Seminar 2007 utvärderades effekten av BPO 6 % rengöringsmedel på antalet P. acnes och antibiotikaresistenta stammar.34 I studien använde patienterna BPO 6 % rengöringsmedel dagligen i tre veckor under övervakade förhållanden. Alla 30 patienter hade erytromycinresistenta organismer på hög nivå och resistens på låg till hög nivå mot tetracyklin, doxycyklin och minocyklin. Resultaten visade att den totala mängden P. acnes och resistenta stammar av erytromycin, tetracyklin, doxycyklin och minocyklin minskade efter en veckas behandling; detta mönster fortsatte under tre veckor.34

BPO-rengöringsmedel är dock kanske inte så effektiva som vi ursprungligen trodde för akne på bålen. I en studie jämfördes en BPO 8 % rengöringsmedel med ett 5,3 %-igt skum med 20 sekunders kontakt och man fann att rengöringsmedlet inte minskade antalet P. acnes.35 BPO med kort kontakt utvärderades i en annan studie där patienterna behandlades en gång dagligen med ett BPO-skum (9,8 %) i två veckor, som applicerades under övervakning på studiecentret under veckodagarna och utan övervakning i hemmet under helgerna.36 BPO-skummet (9,8 %) applicerades på icke-fuktad hud, masserades in i huden i 20 sekunder och lät verka i två minuter innan det sköljdes av med vatten och torkades av med en trasa. Resultaten visade att BP 9,8 % skum reducerade P. acnes på ryggen när det tillämpades som en två minuters kort kontaktbehandling.

Utbildning: det viktigaste terapeutiska verktyget

Patienterna bombarderas ständigt med budskap om att akne kan försvinna över en natt. I verkligheten kan det dock ta veckor och månader att få akne under kontroll. De tillgängliga bevisen tyder på att de tillgängliga terapeutiska verktygen (inklusive olika retinoid- och BPO-formuleringar) verkligen är effektiva, men det är viktigt att inpränta hos patienterna att det i många fall kan ta flera månader innan effekten är som störst.

Men den viktigaste aspekten för att öka den totala följsamheten är nog patientutbildning. Det är viktigt att förklara för patienten varför en viss behandling valdes; detta betonar de individuella fördelarna och uppmuntrar till följsamhet.37 Patienterna bör också få veta att en partiell klinisk förbättring bör vara uppenbar inom fyra till sex veckor efter att de har påbörjat eller bytt aknebehandling.37

Jag säger ofta till mina patienter att behandlingen av akne är som att behandla ogräs i en trädgård. Även om många lesioner försvinner, slutar kroppen inte att producera akne. Därför är det viktigt att behandla hela området med aknebenägen hud. Detta kräver ofta flera veckor eller månader av behandling. Ju bättre patienterna förstår detta, desto troligare är det att de tar medicinerna enligt anvisningarna och får de bästa resultaten.

Linda Stein Gold, MD är direktör för klinisk forskning och avdelningschef på dermatologiavdelningen vid Henry Ford Hospital i Detroit, MI.

1. Gollnick H. Current concepts of the pathogenesis of acne: implications for drug treatment. Droger. 2003;63:1579-1596.
2. Effekter av cystisk akne. http://www.acne-care.US/cystic-acne/effects-of-cystic-acne.html. Tillgänglig den 1 augusti 2012.
3. Tonåringar: Om akne. http://www.clearupskincare.org/aboutacnea.html. Tillgänglig den 31 juli 2012.
4. Livscykel för en fläck. http://www.adultacnetreatmentreviews.com/acne-articles/life-cycle-of-a-spot. Tillgänglig den 1 augusti 2012.
5. Gollnick H, Cunliffe W, Berson D, et al. Management of acne: a report from a Global Alliance to Improve Outcomes inAcne. J Am Acad Dermatol. 2003;49(suppl 1):S1-S37.
6. Shalita A. The integral role of topical and oral retinoids in the early treatment of acne. J Eur Acad Dermatol Venereol.2001;15 Suppl 3:43-9.
7. J. Kim, et al, Activation of toll-like receptor 2 in acne triggers inflammatory cytokine responses, J Immunol 169 (2002), pp. 1535-1541
8. J. Czernielewski, et al. Adapalene biochemistry and the evolution of a new topical retinoid for treatment of acne, J EurAcad Dermatol Venereol 15 (Suppl) (2001), pp. 5-12.
9. S. Kang, et al. Inflammation och nedbrytning av extracellulär matris som medieras av aktiverade transkriptionsfaktorer nuclearfactor-kappaB och aktivatorprotein-1 i inflammatoriska akneförändringar in vivo, Am J Pathol 166 (2005), s. 1691-1699.
10. Leyden JJ. En genomgång av användningen av kombinationsbehandlingar för behandling av acne vulgaris. J Am Acad Dermatol.2003;49(3):S200-S210.
11. Webster GF. Topisk tretinoin i aknebehandling. J Am Acad Dermatol. 1998;39(2 Pt 3):S38-S44.
12. Gollnick H1, Cunliffe W, Berson D, et al. Behandling av akne: en rapport från Global Alliance to Improve Outcomes inAcne. J Am Acad Dermatol. 2003;49(1 Suppl):S1-S37.
13. Del Rosso JQ. Fordonets roll vid kombinationsbehandling av akne. Cutis. 2005;76(suppl 2):15-18.
14. Webster G1, Cargill DI, Quiring J, Vogelson CT, Slade HB. En kombinerad analys av två randomiserade kliniska studier av tretinoingel 0,05 % för behandling av akne. Cutis 2009;83:146-154
15. Cunliffe WJ1, Poncet M, Loesche C, Verschoore M. A comparison of the efficacy and tolerability of adapalene 0.1%gel versus tretinoin 0.025% gel in patients with acne vulgaris: a meta-analysis of five randomized trials. Br J Dermatol.1998;139(suppl 52):48-56.
16. Pariser DM, Thiboutot DM, Clark SD, et al. The efficacy and safety of adapalene gel 0.3% in the treatment of acnevulgaris: En randomiserad, multicenter, utredarblindad, kontrollerad jämförelsestudie jämfört med adapalene gel 0,1 % ochvehikel. Cutis. 2005;76:145-151.
17. Thiboutot D1, Pariser DM, Egan N, et al. Adapalene gel 0.3% for the treatment of acne vulgaris: a multicenter, randomized,double-blind, controlled, phase III trial. J Am Acad Dermatol. 2006;54:242-250.
18. Greenspan A1, Loesche C, Vendetti N, et al. Cumulative irritation comparison of adapalene gel and solution with 2tazarotene gels and 3 tretinoin formulations. Cutis. 2003;72:76-81.
19. Galvin SA, Gilbert R, Baker M, Guibal F, Tuley MR. Jämförande tolerans av adapalene 0,1 % gel och sex olika tretinoinformuleringar. Br J Dermatol. 1998;139(suppl 52):34-40.
20. Dosik JS, Homer K, Arsonnaud S. Kumulativ irritationspotential hos adapalene 0.1% kräm och gel jämfört med tretinoinmikrosfär 0.04% och 0.1%. Cutis. 2005;75:238-243.
21. Dosik JS1, Homer K, Arsonnaud S. Kumulativ irritationspotential hos adapalene 0,1 % kräm och gel jämfört medtazarotenkräm 0,05 % och 0,1 %. Cutis. 2005;75:289-293.
22. Dosik JS, Arsonnaud S. Toleransjämförelse av adapalene gel, 0,3 % jämfört med tazarotenkräm, 0,05 % hos personer med frisk hud. J Drugs Dermatol. 2007;6:632-638.
23. Weiss JS, Thiboutot DM, Hwa J, Liu Y, Graeber M. Long-term safety and efficacy study of adapalene 0.3% gel. J DrugsDermatol. 2008;7(6)(suppl):s24-s28. Data on file, Galderma Laboratories, L.P.
24. Leyden JJ, Tanghetti EA, Miller B, Ung M, Berson D, Lee J. Once-daily tazarotene 0.1 % gel versus once-daily tretinoin0.1 % microsponge gel for the treatment of facial acne vulgaris: a double-blind randomized trial. Cutis. 2002;69(suppl2):12-19.
25. Kakita L. Tazaroten jämfört med tretinoin eller adapalene vid behandling av acne vulgaris. J Am Acad Dermatol. 2000;43(2pt 3):S51-S54.
26. Leyden JJ. Metaanalys av aktuellt tazaroten vid behandling av mild till måttlig akne. Cutis. 2004;74(suppl4):9-15.
27. Epstein EL, Stein Gold L. Säkerhet och effekt av tazarotenskum för behandling av akne vulgaris. Clin Cosmet InvestigDermatol. 2013;6: 123-125.
28. Zaenglein AL, Thiboutot DM. Expertkommitténs rekommendationer för behandling av akne. Pediatrics.2006;118(3):1188-1199.
29. Mills OH Jr, Kligman AM, Pochi P, Comite H. Comparing 2.5%, 5%, and 10% benzoyl peroxide on inflammatory acnevulgaris. Int J Dermatol. 1986;25:664-668.
30. Gold MH. En ny, optimerad, fast kombination av klindamycinfosfat 1,2 % och lågkoncentrerad bensoylperoxid 2,5 % gel för behandling av måttlig till svår akne. J Clin Aesthetic Dermatol. 2009; 2(5):44-48.
31. Cunliffe WJ, Holland KT, Bojar R, Levy SF. En randomiserad, dubbelblind jämförelse av en gelformulering av klindamycinfosfat/benzoylperoxid och en matchande klindamycingel med avseende på mikrobiologisk aktivitet och klinisk effekt vid topisk behandling av akne vulgaris. Clin Ther. 2002;24:1117-1133.
32. Leyden, et al. Poster presenterad vid Winter Clinical 2010.
33. Leyden JJ. Effekten av bensoylperoxid 6 % tvätt på antibiotikaresistenta Propionibacterium canes. Poster presentation. 31st Hawaii Dermatology Seminar. Wailea, Maui, Hawaii. March 3-9, 2007.
34. Efficacy of Benzoyl Peroxide (5.3%) Emollient Foam and Benzoyl Peroxide (8%) Wash in Reducing Propionibacteriumacnes on the back. J Drugs Dermatol. 2010;9(6): 622- 625.
35. Leyden JJ. Efficacy of benzoyl peroxide (9.8%) foam short contact therapy in reducing Propionibacterium acnes on theback. Fall Clinical Dermatology. Conference, Las Vegas, NV October 16-19 2010
36. Roebuck HL. Akne: ingripande tidigt. Nurse Pract. 2006;31(10):24-43.