En systematisk genomgång av effekten av topisk applicering av dimetylsulfoxid på huden vid sårläkning och som antiinflammatoriskt medel

IntroduktionDrycksår, som också brukar kallas liggsår, trycksår, decubitussår eller helt enkelt decubitus, kan uppstå när ihållande belastning, friktion eller skjuvning appliceras på lokaliserade områden av kroppen, vilket leder till degeneration av huden och underliggande mjukvävnader. Liksom i andra länder utgör trycksår ett stort problem i nederländska institutioner för hälso- och sjukvårdstjänster. Det finns olika teorier som förklarar trycksårens etiologi, och de flesta experter håller fast vid teorin att trycksår beror på kronisk ocklusion av kapillärt blodflöde, vilket leder till omväxlande perioder av ischemi och reperfusion. Denna process är förknippad med upprepad bildning av reaktiva syrearter (ROS) och samtidig vävnadsnekros. Nyligen har pilotstudier visat att om man gnider in den intakta huden med en dimetylsulfoxid (DMSO)-haltig kräm under det första stadiet av trycksår enligt det fyrgradigasystem som European Pressure Ulcer Advisory Panel (EPUAP) använder, minskar förekomsten av trycksår hos högriskpatienter.DMSO är en vattenvit till halmgul färgad organisk vätska. Det är ett oljigt ämne med en lukt av svavel och en lätt bitter smak. Vid topisk applicering har denna enkla, mycket polära kemiska förening visat sig lindra ischemisk skada i flera experimentella djurmodeller. Förutom den smärtstillande effekten är den viktigaste egenskapen hos DMSO den förbättrade perkutana penetrationen. När DMSO används i kombination med andra ämnen underlättar DMSO spridningen genom hudens hornlager, utlöser bildandet av avlagringar i de djupare lagren av den subkutana vävnaden och främjar transporten till de lokala blodkärlen. Dermatologer använder därför DMSO som en bärare av andra mediciner.I trycksårsvävnad, liksom i alla vävnader där inflammation förekommer, leder upprepade ischemi-reperfusionsepisoder till lokal bildning av ROS. De viktigaste företrädarna för dessa radikaler är superoxidanjonen (O?2-), väteperoxid (H2O2) och hydroxylradikalen (OH-). Eftersom DMSO är känt för att vara en hydroxylinaktiverande förening kan man anta att dess positiva effekter på trycksår bygger på denna aktivitet.Syftet med denna översikt var att utvärdera litteraturen om effekten av DMSO i olika koncentrationer på sårläkning och som antiinflammatoriskt läkemedel administrerat genom lokal applicering på huden.MetoderEn MEDLINE-litteratursökning genomfördes som omfattade de senaste 36 åren (med början 1966). Till att börja med inriktades sökningen på studier där DMSO användes vid en specifik sjukdom, t.ex. trycksår. Detta gav dock inte tillräckligt många artiklar, så domänen utvidgades. Följande nyckelord användes: dimethyl sulfoxide, clinical dermatology, pharmacology and toxicology, bio-penetrator, the skin, hydroxyl radicals, ROS, scavengers, treatment of ulcers, and inflammation. Dessutom undersöktes referenserna till alla artiklar som hittades ytterligare. Samma sökning gjordes i PUBMED och EMBASE-Excerpta Medica. En sista omfattande sökstrategi användes i Cochrane Library med hjälp av Cochrane Controlled Trial Register och Cochrane Database of Clinical Reviews. Slutligen undersöktes Cochrane Skin Group och Cochrane Wounds Group. Sammanfattningar valdes inte ut. En opublicerad studie valdes ut på grund av dess relevans för ämnet för denna granskning. Studier inkluderades endast om DMSO applicerades lokalt på den sjuka huden under förhållanden med sårläkning och/eller inflammation eller på frisk hud för att fastställa dess känslighet för olika DMSO-koncentrationer. Forskning där försöksdjur användes uteslöts. I tabell 1 anges de kriterier som användes och som vägdes av tre oberoende granskare med olika bakgrund (dermatologi, farmaci samt fysioterapi och rörelsevetenskap). Detaljerad information om dessa kriterier finns i tillägg 1. Kriterierna är inte listade enligt de allmänt accepterade principerna för interventionsforskning utan utifrån de mer detaljerade fyra allmänna dimensioner som Feinstein, Bouter och Assendelft, m.fl. föreslagit för att beskriva kvaliteten på vetenskapliga publikationer. Dessa fyra dimensioner är extern validitet, intern validitet, metod för datapresentation och dataanalys samt dimensionen god klinisk praxis (GCP), som omfattar över 19 metodologiska kriterier (A-S). Varje kriterium fick en vikt, vars summa avgjorde kvaliteten för varje dimension. Poängen för varje dimension avslöjade varje artikels värde för var och en av dessa dimensioner. Detta system avslöjar både de starka och svaga punkterna i var och en av de presenterade studierna. Alla publikationer var blindade med avseende på författare, tidskrift och publiceringsår. De tre granskarna poängsatte oberoende av varandra alla de kriterier som anges i tabell 1 för varje publikation och använde poängen ”+”, ”-” och ”?”, med följande innebörd: +: Informativ beskrivning av vart och ett av ovanstående kriterier; adekvat utformning och genomförande av studien (förhindrar bias); -: Informativ beskrivning, men otillräcklig utformning eller genomförande av studien;?: Avsaknad av eller otillräcklig information eller omöjlighet att tilldela ”+” eller ”-” .Nivån på överensstämmelsen mellan granskarna fastställdes genom att beräkna interbedömarkoefficienten Cohen’s Kappa (K). Ett K-värde högre än 0,75 ansågs indikera god överensstämmelse, medan ett värde mellan 0,40 och 0,75 ansågs indikera rimlig överensstämmelse. Under K = 0,40 ansågs granskarna vara oense. Vid identifiering av oenighet anordnades ett konsensusmöte. Om meningsskiljaktigheterna inte kunde lösas skulle en fjärde granskare konsulteras för en slutlig oberoende bedömning. Alla metodologiska kriterier med betyget ”+” poängsattes med hjälp av de viktningsfaktorer som anges i tabell 1. Bedömningarna resulterade i en hierarkisk lista för de fyra dimensionerna som avgjorde kvaliteten på en viss studie/artikel. Högre poäng angav artiklar som gav mer detaljerade beskrivningar av de element som avses i varje kriterium för den specifika dimensionen. En rangordning av studierna enligt deras metodologiska kvalitet resulterade i två poäng: en totalpoäng utan GCP-kriterierna som varierade från 4 (dålig) till 65 (bra), och en andra totalpoäng inklusive GCP-kriterierna som resulterade i poäng som varierade från 7 (dålig) till 71 (bra). För jämförelsen av studierna använde författarna alltid den andra poängen. En godtycklig brytpunkt på 43 valdes, vilket är 50 procent av den maximala totalpoängen när varje kriterium är helt uppfyllt. Under denna punkt definierades studierna som av dålig metodologisk kvalitet. ResultatLitteratursökningen resulterade i 27 publikationer varav 14 uppfyllde inklusionskriterierna. En översikt över dessa studiers egenskaper ges i tabell 2. Den övergripande kvaliteten på majoriteten av studierna var ganska låg (tabell 3); endast fem studier fick en totalpoäng som översteg 43 poäng (författarnas gränsvärde).De tre granskarna var inledningsvis överens om 216 av de 266 punkterna (81 %). I genomsnitt var koefficienten för överensstämmelse mellan bedömare Cohen’s K mellan observatörerna 1 och 2 0,654 (rimlig), medan koefficienten mellan observatörerna 1 och 3 var 0,736 (rimlig) och koefficienten mellan observatörerna 2 och 3 var 0,887 (bra). Nästan alla meningsskiljaktigheter berodde på läsfel eller på olika tolkningar av de metodologiska kriterierna på grund av granskarnas olika bakgrunder. Eftersom de tre granskarna kunde lösa alla meningsskiljaktigheter konsulterades inte en fjärde granskare. de flesta effekter av behandling med DMSO som rapporterades i dessa artiklar var gynnsamma, både för sårläkning och för analgesi. Tre av de fem studier som fick högre poäng än gränsvärdet betonade dessa effekter. De gynnsamma resultaten av DMSO relaterade först och främst till dess positiva antiinflammatoriska effekter (med några få undantag), följt av sårläkningseffekter och mycket ofta smärtlindring. I några få fall var DMSO-applikation förknippad med förekomsten av fler inflammatoriska tecken än med det faktum att såren blev sämre. Koncentrationerna av DMSO varierade från 5 till 100 procent med endast en studie som uttryckte en preferens för femprocentig DMSO. Man fann en positiv korrelation mellan DMSO-koncentrationerna och uppkomsten av biverkningar. Det bör påpekas att vid DMSO-koncentrationer under 50 procent (t.ex. 5 eller 10 %) var biverkningarna nästan obefintliga, medan de positiva effekterna fortfarande var uppenbara. kriterierna för urvalet av patienter varierade i studierna och var ofta otillräckligt beskrivna. I några fall var urvalet för litet för att möjliggöra tillförlitliga slutsatser. Utformningen av de olika studierna var ofta otillräcklig (betyg ”-”) när det gäller förlust av uppföljning, urvalsstorlek, randomiseringsförfarande eller datapresentation. I sju artiklar gavs någon form av information om bortfallet. Antalet patienter som använde DMSO i var och en av studierna varierade från 2 till 315. Trots dessa stora skillnader kunde vissa tendenser upptäckas i resultatmåtten, varav de vanligaste var minskning av erytem och läkning av sår, analgetiska effekter eller smärtlindring samt positiva effekter på ett eller flera inflammationssymtom, t.ex. rubor, dolor, calor och tumör. Negativa effekter av DMSO innebar alltid en försämring av inflammationssymptomen. Utfallsmåtten beskrivs i detalj i tillägg 1. Av de fem studier som rankades högst hade fyra studier (Lishner, et al., Geertzen, et al., Salim, et al. och Binnick, et al.,) höga poäng för relevanta utfallsmått. Andra studier med enbart positiva resultat nådde också högre metodologiska poäng. Endast fem artiklar nämnde användningen av informerat samtycke och godkännande av en medicinsk etikkommitté. Rangordningen av de 14 studierna förblev oförändrad när poängen beräknades utan GCP. Med undantag för studien av Geertzen et al. fick alla studier relativt sett bättre poäng på de externa än på de interna validitetskriterierna. Författarna beräknade också korrelationer mellan olika objekt och utförde tillförlitlighetsanalyser. Av alla dimensioner uppvisade GCP en låg item-restkorrelation (rit = 0,59), vilket kan vara en anledning att utelämna detta item från ytterligare litteraturstudier. Denna slutsats bekräftades av värdet på Cronbachs alfa för den totala skalan efter strykning av denna GCP-punkt: alfavärdet utan GCP var 0,88, medan alfavärdet med GCP var betydligt lägre, nämligen 0,82. Att utelämna GCP-dimensionen skulle förmodligen öka tillförlitligheten. Denna slutsats bekräftades av korrelationsmatrisen (tabell 4), som visade att Pearsons korrelation mellan GCP och totalpoängen var relativt låg (r = 0,64) jämfört med korrelationen mellan de andra dimensionerna och totalpoängen. Korrelationerna mellan värdena för extern och intern validitet och den totala poängen var störst. DiskussionEn genomgång av litteraturen om experimentella dermatologiska studier av typen kontrollerad prövning med DMSO avslöjade ett stort antal studier med försöksdjur. Däremot har dermatologiska studier med DMSO på människor varit sällsynta. Orsaken till detta är oklar eftersom applicering av DMSO på huden inte är farlig och endast orsakar några enstaka små biverkningar som klåda och hudirritation, stickande eller brännande känslor och dålig andedräkt (vitlökslukt). En möjlig förklaring till det lilla antalet studier på människor kan vara publiceringsbias. Urvalsstorleken på patienterna i dessa studier är mycket ofta för liten, vilket resulterar i icke-signifikanta resultat, oavsett om de är negativa eller positiva eller ej. Föreliggande litteratursökning genomfördes för att ta reda på om DMSO-applikation skulle kunna vara effektiv vid behandling av trycksår eller inte. Även om olika brister i de studier som granskades försvårade en tydlig slutsats om DMSO:s effektivitet, identifierade författarna sunda resultat i sju studier. De viktigaste effekterna verkade vara antiinflammatoriska effekter, sårläkningseffekter och smärtlindring. De sju återstående studierna rekommenderade användning av DMSO, men gav inte tillräckligt med information för att möjliggöra tillförlitliga slutsatser. Den viktigaste slutsatsen av denna granskning är att DMSO är effektivt som antiinflammatoriskt och smärtstillande medel med positiva effekter på sårläkning vid koncentrationer som är lika med eller större än fem procent. Dessutom måste behandlingen fortsätta under minst en vecka och DMSO måste appliceras två till tre gånger om dagen. Den största fördelen med en så låg koncentration är att biverkningarna är nästan obefintliga.Det är oklart om det finns signifikanta skillnader mellan olika appliceringssätt, t.ex. sprutning eller gnidning, när det gäller sårläkning eller antiinflammatoriska effekter. Detta undersöktes inte. Läsarna bör komma ihåg att gnidning introducerar ytterligare en variabel som eventuellt kan påverka inflammation, sårläkning och smärtlindring. I de flesta studierna genomfördes interventionsprogrammet utan nödvändig relevant referens- eller placebobehandling. Detta hindrade författarna från att utvärdera den metodologiska kvaliteten på randomiserade, kontrollerade prövningar, vilket författarna skulle ha föredragit att göra för att undvika slutsatser baserade på prövningar av sämre metodologisk kvalitet. Författarna beslutade därför att utvärdera de studier som ingick enligt fyra dimensioner i stället för en metodologisk skala. dessutom tycktes en avsevärd mängd information som skulle ha varit relevant för utvärderingen av den metodologiska kvaliteten saknas. En adekvat beskrivning av randomiseringsförfarandet är mycket viktig, eftersom randomisering/matchning är nödvändig för att förhindra selektionsbias. En adekvat beskrivning av sådan randomisering gavs endast i fyra av artiklarna, medan tre andra gav viss information. Det bör påpekas att inte ens användningen av ett adekvat randomiseringsförfarande garanterar en jämn fördelning av prognostiska faktorer och störande variabler mellan undersökningsgrupperna, särskilt om grupperna är relativt små. Information om deltagarna och utgångsvärdena för utfallsmått var vägledande för hur väl randomiseringsförfarandet lyckades. Sju artiklar rapporterade åtminstone några av utgångsvärdena. Sex artiklar gav en beskrivning av saminterventioner. Nästan alla artiklar (13 av 14) presenterade relevanta utfallsmått varav smärtlindring och mindre dolor som inflammationssymptom skiljde sig från patient till patient på grund av dess subjektiva karaktär, men endast två av studierna hade tillämpat en blindad bedömning av dem. Tretton artiklar rapporterade biverkningar. Även om biverkningarna ofta ansågs vara måttliga eller milda i de studier som utvärderades här, var det ett litet antal deltagare som avbröt appliceringen av DMSO på grund av biverkningar.Den här granskningen omfattade inte någon bedömning av utfallsmåttens kvalitet eftersom de utfallsmått som ingick i författarnas kriterielista för metodologisk bedömning av dessa studier inte kunde rangordnas i en prioriteringslista. Författarnas lista innehöll de viktigaste åtgärderna utifrån litteraturfynden; de flesta av dessa åtgärder har troligen utformats på grundval av ansiktsvaliditet. De granskade studierna gavs en poäng för varje resultatmått som rapporterades. Endast fem artiklar nämnde förekomsten av ett förfarande för informerat samtycke och godkännande av en medicinsk etikkommitté. En artikel nämnde endast förekomsten av ett förfarande för informerat samtycke. tolkningen av DMSO:s effekt beror delvis på information om användningen av saminterventioner och deltagarnas följsamhet till behandlingsregimen. Som nämnts ovan beskrev sex artiklar användningen eller avsaknaden av saminterventioner, medan övriga artiklar innehöll lite information om användningen av saminterventioner. Sju artiklar beskrev antalet avhopp. Även om studierna baserades på små urval och ofta saknade referensgrupper, drog författarna slutsatsen att det verkar säkert att använda DMSO på mänsklig hud, antingen genom att gnugga eller spraya. Indikationen är att använda DMSO i koncentrationer på mindre än 50 procent på grund av den ökande risken för biverkningar vid koncentrationer över 50 procent. Vid koncentrationer under 50 procent har DMSO gynnsamma effekter på inflammation och sårläkning samt en smärtstillande effekt, vilket naturligtvis också är en viktig aspekt för patienten.