Después de graduarse, Sewell consiguió un agente gracias a Judi Dench, que le había dirigido en una obra mientras estaba en la Central School of Speech and Drama. Su gran éxito fue en 1993, cuando protagonizó el desagradable Tim en la película Dirty Weekend, de Michael Winner. Winner le eligió tras verle en una obra de teatro en el Criterion Theatre. También en 1993, Sewell protagonizó la serie de la BBC sobre Middlemarch, de George Eliot, y en el escenario la obra Arcadia, de Tom Stoppard, en el Royal National Theatre (Lyttelton). Sus trabajos cinematográficos incluyen Cold Comfort Farm (1995), dirigida por John Schlesinger, el papel principal de John Murdoch en la película de ciencia ficción Dark City (1998), Amazing Grace, The Illusionist y la comedia romántica de Nancy Meyers The Holiday. Amazing Grace trata de la lucha política de William Wilberforce para abolir la esclavitud en Gran Bretaña, y Sewell interpreta al compañero de campaña de Wilberforce, Thomas Clarkson. Sewell es conocido por sus papeles de villano, como los de Historia de un caballero, La leyenda del Zorro, Bendito sea el niño, Helena de Troya y El ilusionista. Habló de su descontento al respecto, diciendo que «no quiere volver a interpretar a un malo». «Todo el mundo tiene sus cosas que tiene que sortear», señala Sewell. «Conmigo, es como de acuerdo, ¿cómo puedo hacer que este malo de clase alta en el siglo XIX sea diferente e interesante?»
En 2008, Sewell apareció en la miniserie de la HBO John Adams como Alexander Hamilton.Recibió elogios de la crítica por su interpretación de Carlos II en la serie de la BBC Carlos II: El poder y la pasión. El reparto de la serie incluía a Ian McDiarmid, Helen McCrory, Rupert Graves y Shirley Henderson y abarcaba la vida del rey desde sus últimos días en el exilio hasta su muerte. Coprotagonizó la polémica película Downloading Nancy, estrenada el 5 de junio de 2009. En el Festival de Cine de Sundance de 2008, el público abandonó la proyección, y en el verano de 2008 aún no se sabía si se estrenaría en cines. A pesar de la controversia, Sewell sigue apoyando incondicionalmente la película. «Es una película de la que estoy muy orgullosa, tanto si consideras que fracasa como si tiene éxito, tanto si te gusta como si no. Estoy orgulloso de estar en ella». Entre 2006 & 2009, en BBC Radio, Sewell leyó las historias del Doctor Syn de Russell Thorndike, las aventuras de un clérigo, aventurero, contrabandista y pirata del siglo XVIII.Aunque es más conocido por su trabajo en dramas de vestuario, Sewell prefiere los papeles «sin corbata» en obras modernas, como el papel de Petruchio en la versión de 2005 de la BBC de La fierecilla domada. Esta versión formó parte de la serie ShakespeaRe-Told, y el papel le valió una nominación como mejor actor en los premios BAFTA de televisión de 2006. En esta versión moderna de la historia, la acción se traslada de la Padua italiana del siglo XVII al Londres del siglo XXI. Esta producción supuso la cuarta vez que Sewell actuaba en una obra basada en una obra de Shakespeare desde que se convirtió en actor profesional: anteriormente interpretó a Hotspur en Enrique IV, Parte 1 en 1995, a Fortinbras en Hamlet en 1996 y el papel principal en Macbeth en 1999. El papel también le reunió con su compañera de reparto en Carlos II, Shirley Henderson.
Apareció en el estreno y la primera temporada de la última obra de Tom Stoppard, Rock ‘n’ Roll, en el Royal Court Theatre de junio a julio de 2006 y en el Duke of York’s Theatre de julio a noviembre de 2006. La obra fue un éxito comercial y de crítica, se representó a sala llena y recogió varios premios y nominaciones, incluyendo la victoria de Sewell en la categoría de mejor actor en los premios Evening Standard, los premios del Círculo de Críticos y los premios Olivier.
Ha grabado once de los libros de James Bond de Ian Fleming en 36 CDs para Collins. Sigue trabajando en el cine, la televisión y el teatro, interpretando el papel principal del Dr. Jacob Hood en la serie de televisión de la CBS Eleventh Hour. En noviembre de 2009 terminó el rodaje de la miniserie Los Pilares de la Tierra, que se emitió en televisión en 2010. En 2010, interpretó al detective italiano Aurelio Zen, basado en las novelas superventas de Michael Dibdin, para la serie dramática Zen de la BBC One. Los tres episodios se rodaron en Roma y se emitieron en BBC One a principios de enero de 2011. La serie fue cancelada por la BBC después de una sola temporada. También tuvo un pequeño papel en la película The Tourist, protagonizada también por Angelina Jolie y Johnny Depp y estrenada en cines en 2010. Interpretó al vampiro principal, Adam, en la película Abraham Lincoln: Cazador de vampiros, que se rodó en Nueva Orleans y se estrenó en junio de 2012.
Sewell interpretó el papel de Ethics Man en Darkside, la radionovela de 2013 de Tom Stoppard basada en el álbum The Dark Side of the Moon de Pink Floyd. Sewell coprotagonizó con Dwayne Johnson, como Autolycus, la película Hércules, que se estrenó en julio de 2014. En 2015, Sewell puso voz al papel de Sir Claude, un gato salvaje, en Blinky Bill the Movie. Sewell ha aparecido recientemente como el alto funcionario estadounidense convertido en nazi John Smith en The Man in the High Castle, y como Lord Melbourne en Victoria.