În Romeo și Julieta de Shakespeare, Julieta se întreabă: „Ce este într-un nume? Ceea ce numim trandafir cu orice alt nume ar mirosi la fel de dulce”. Ea pare să nu ia în considerare importanța numelor; cu toate acestea, piesa ilustrează modul în care numele sunt foarte importante în ceea ce privește modul în care ceva este perceput și tratat. Întreaga tragedie care s-a abătut asupra lui Romeo și Julieta a fost precipitată de preconcepțiile rezultate din numele lor.
Ar trebui ca boala care este strâns asociată cu autoanticorpii citoplasmatici antineutrofile (ANCA) și probabil cauzată de aceștia să fie numită (diagnosticată ca) boală ANCA (similară cu boala membranei bazale antiglomerulare), vasculită ANCA (similară vasculitei IgA) sau vasculită asociată cu autoanticorpi citoplasmatici antineutrofile (AAV), conform recomandărilor Conferinței internaționale revizuite de consens Chapel Hill din 2012 privind nomenclatura vasculitelor (CHCC 2012) (1)?
Denumirile sindromice pe baza diferitelor manifestări clinico-patologice ale bolii ANCA au fost, de asemenea, definite de CHCC 2012 (de ex, poliangeită microscopică , granulomatoză cu poliangeită , și granulomatoză eozinofilică cu poliangeită ) (1). CHCC 2012 a propus ca atât serotipul, cât și fenotipul clinico-patologic să fie incluse într-un diagnostic (de exemplu, GPA meyeloperoxidază-anticorpi citoplasmaticiantineutrofile (MPO)-ANCA, GPA PR3-ANCA, GPA ANCA-negativă, MPA ANCA-negativă etc.) (1) (1). Cu toate acestea, unii au susținut că serotipul singur este suficient pentru un diagnostic și oferă mai multe îndrumări pentru management decât fenotipul clinico-patologic (2, 3) și că serologia se corelează mai bine decât fenotipul cu factorii genetici care au legătură cu patogeneza (4). Chiar și în scurta perioadă de timp scursă de la publicarea CHCC 2012, elucidarea în continuare a patogenezei și a bazei genetice a bolii ANCA a redus necesitatea adjectivului de precauție „asociat”. De fapt, în unele medii clinice din Statele Unite, termenul de boală ANCA este utilizat mai des decât cel de AAV. Acest lucru evită, de asemenea, confundarea AAV în contextul vasculitei cu utilizarea standard a AAV ca abreviere pentru vectorii de virus adeno-asociat utilizați în terapia genetică. Indiferent de denumirea utilizată pentru fenotipul clinic, includerea serotipului în diagnostic este importantă (de exemplu, MPO-ANCA GPA, PR3-ANCA MPA, ANCA-negativ EGPA).
Tabelul 1 prezintă unele dintre diferențele dintre boala MPO-ANCA și boala PR3-ANCA. Din punct de vedere clinic, cea mai importantă diferență este frecvența mai mare a recidivelor care apare în boala PR3-ANCA după inducerea remisiunii (2, 3). Cea mai mare diferență în ceea ce privește simptomele este frecvența mai mare a manifestărilor la nivelul urechii, nasului și gâtului la pacienții cu boala PR3-ANCA, deși afectarea urechii, nasului și gâtului apare la toate fenotipurile și serotipurile de boală ANCA (2). Figura 1 prezintă relația dintre fenotipurile clinicopatologice ale bolii ANCA cu MPO-ANCA și PR3-ANCA în contextul pacienților cu GN crescentică (CGN). Boala ANCA limitată la rinichi este inclusă cu MPA în această diagramă. În plus față de boala ANCA, pacienții cu CGN pot avea boala anti-GBM sau boala complexului imunitar ca și cauză a CGN. Mărimea diferitelor categorii imunopatologice reprezintă frecvența relativă a acestor categorii în rândul pacienților cu CGN în sud-estul Statelor Unite. În această locație geografică, CGN MPO-ANCA este mai frecventă decât CGN PR3-ANCA (2), iar CGN anti-GBM este mai puțin frecventă decât CGN ANCA sau CGN cu complexe imune. Suprapunerile domeniilor imunopatologice indică concursul mai multor categorii imunopatologice la același pacient. De exemplu, aproximativ 25% până la 30% dintre pacienții cu CGN anti-GBM sunt ANCA pozitivi, de obicei pentru MPO-ANCA. Rețineți că o mică proporție de pacienți cu boală ANCA au atât MPO-ANCA, cât și PR3-ANCA, ceea ce apare cel mai adesea în boala ANCA indusă de medicamente (de exemplu, secundară hidralazinei, propiltiouracilului, levamisolului din cocaină etc.) (5) (5). Domeniile colorate reprezintă distribuția fenotipurilor clinicopatologice ale bolii ANCA în raport cu specificitatea ANCA în sud-estul Statelor Unite. Este important să se recunoască faptul că aceste relații diferă în diferite locații geografice. În Statele Unite și în Europa, boala MPO-ANCA și MPA sunt mai frecvente în sud, iar boala PR3-ANCA și GPA sunt mai frecvente în nord (6). În Asia, boala MPO-ANCA este mult mai frecventă decât boala PR3-ANCA, chiar și la pacienții cu GPA (6).
Figura 1.
Circuitele de culoare neagră reprezintă proporțiile relative ale pacienților cu GN crescândă cauzată de boala autoanticorpilor citoplasmatici antineutrofile (ANCA), de boala membranei bazale antiglomerulare sau de boala complexului imunitar în sud-estul Statelor Unite. Rețineți că suprapunerile indică prezența concomitentă a mai mult de o cauză. Ovalurile colorate indică frecvența cu care pacienții cu diferite fenotipuri de boală ANCA prezintă dovezi pentru una sau mai multe dintre categoriile imunopatologice.
Datorită faptului că atât serotipul ANCA, cât și fenotipul clinico-patologic oferă informații utile despre ceea ce se întâmplă și ceea ce se va întâmpla la pacienți, atunci când este posibil, desemnările pentru ambele ar trebui să fie incluse într-un diagnostic (de ex, MPO-ANCA GPA).
Care este diagnosticul diferențial pentru boala ANCA?
Diagnosticul bolii ANCA necesită distingerea acesteia de alte forme de GN și vasculită a vaselor mici (SVV) care pot cauza semne și simptome care nu se pot distinge de cele ale bolii ANCA (7). De exemplu, un pacient cu GN și purpură (figura 2) poate avea MPA, GPA, vasculită IgA (fostă purpură Henoch-Schönlein), vasculită crioglobulinemică sau alte forme de SVV care pot cauza angină purpurică leucocitoclastică la nivelul pielii. Chiar și bolile nonvasculitei, cum ar fi sindromul hemolitic uremic și embolia ateromatoasă a colesterolului, pot mima SVV cu leziuni renale acute, hematurie, proteinurie și leziuni cutanate rezultate din ocluzia vasculară. Tabelul 2 oferă o comparație a semnelor, simptomelor și observațiilor de laborator probabile care pot ajuta la diferențierea între bolile care se află în diagnosticul diferențial pentru boala ANCA.
Figura 2.
Purpura membrelor inferioare care indică o anumită formă de vasculită a vaselor mici.
AnCA provoacă boli?
Există dovezi clinice puternice, in vitro și pe modele animale in vivo că MPO-ANCA provoacă boli (8). Există dovezi clinice și in vitro similare că PR3-ANCA provoacă boli, deși nu a fost dezvoltat niciun model animal convingător de boală indusă de PR3-ANCA. Lipsa unui model experimental pe animale poate fi legată de diferența de biologie a PR3 la animale în comparație cu oamenii. În cazul în care PR3-ANCA sunt patogene, studiile genetice sugerează că mecanismul patogen ar putea implica diferite căi de mediatori în comparație cu cele din boala indusă de MPO-ANCA (4).
Un model de șoarece al bolii ANCA care este produs prin injectarea intravenoasă a anticorpilor anti-MPO la șoareci susține un mecanism patogen care implică inițial activarea indusă de ANCA a neutrofilelor amorsate prin angajarea receptorilor Fc de către ANCA legați de antigene ANCA, urmată de activarea căii alternative a complementului de către factorii eliberați de neutrofilele activate. Angajarea C5a de către receptorii C5a de pe neutrofile generează o buclă de amplificare inflamatorie care atrage și activează mai multe neutrofile și monocite (8). Acest proces are loc în mii de locuri în numeroase vase mici, de obicei în mai multe organe. Fiecare leziune acută evoluează în 1 sau 2 săptămâni într-o leziune cronică cu monocite, macrofage și limfocite care înlocuiesc neutrofilele, urmată de cicatrizare. Până la inducerea unei remisiuni, leziuni acute suplimentare continuă să se formeze și să se adauge la leziunea tisulară globală. Astfel, rezultatul depinde de rapiditatea și eficiența cu care poate fi prevenită inițierea de noi leziuni acute.
Cum ar trebui tratată boala ANCA?
Dacă boala ANCA este cauzată de ANCA și dacă leziunea este mediată de inflamația acută, se impun terapii care să elimine ANCA circulant și să potolească inflamația acută. Din punct de vedere istoric, boala ANCA a fost tratată cu o varietate de regimuri de corticosteroizi în doze mari și tratamente imunosupresoare citotoxice (9). Dezavantajul acestui tratament include multiple evenimente adverse, în special un risc crescut de morbiditate și mortalitate din cauza infecțiilor (10). Facilitată de descoperirea ANCA, care a ajutat la identificarea și clasificarea pacienților pentru studiile clinice și a sugerat abordări terapeutice mai țintite, au existat îmbunătățiri constante în ceea ce privește inducerea și menținerea remisiunii, prevenirea și tratamentul recidivelor și reducerea evenimentelor adverse la pacienții cu boală ANCA (9).
La pacienții care sunt dependenți de dializă sau care au insuficiență renală severă sau hemoragie pulmonară, remisiunea poate fi indusă printr-un regim de metilprednisolon, ciclofosfamidă (oral sau intravenos) și plasmafereză împreună cu un tratament cu prednison. Dacă un pacient are afecțiuni renale mai puțin severe și nu are hemoragie pulmonară, este adecvat un regim de metilprednisolon, ciclofosfamidă și prednison fără plasmafereză. S-a demonstrat că rituximabul (un mAb care țintește celulele B) nu este inferior ciclofosfamidei în ceea ce privește inducerea remisiunii (11, 12) și, prin urmare, este o opțiune dacă acest lucru este posibil.
Remisiunea poate fi menținută folosind doze mici de glucocorticoizi plus terapie suplimentară cu azatioprină, rituximab sau micofenolat mofetil. Rituximab poate fi mai eficient decât azatioprina pentru prevenirea recidivei (13). Utilizarea continuă a ciclofosfamidei după inducerea remisiunii crește riscul de evenimente adverse (10). Pacienții cu PR3-ANCA au mai multe șanse de a avea o boală refractară decât pacienții cu MPO-ANCA, iar aceștia pot necesita un regim de inducție mai lung sau modificat (de exemplu, trecerea de la ciclofosfamidă la rituximab sau adăugarea de plasmafereză) (14). După 12 până la 18 luni de remisiune, imunosupresia de întreținere ar trebui întreruptă, deși pacienții ar trebui să aibă o urmărire suficientă pentru a detecta recurența bolii. Dacă un pacient este dependent de dializă pentru mai mult de 4 luni sau dacă riscurile de toxicitate sunt prea mari, imunosupresia trebuie întreruptă.
Studiile clinice continuă să identifice regimuri mai eficiente și mai puțin toxice cu terapiile existente, precum și cu terapii noi care au fost identificate prin studii fundamentale și translaționale ale bolii ANCA (9). De exemplu, s-a demonstrat că avacopanul (cunoscut și sub numele de CCX168), care este o moleculă mică administrată pe cale orală care inhibă angajarea C5a cu C5aR de pe neutrofile, a împiedicat inducerea GN de către anticorpii anti-MPO la șoareci (15). Pe baza acestei observații, un studiu recent, randomizat, controlat cu placebo, a evaluat eficacitatea avacopanului în tratarea bolii ANCA la om. Avacopan a înlocuit eficient glucocorticoizii în doze mari pentru inducerea remisiunii la pacienții cu boală ANCA, cu o incidență mai mică a efectelor adverse ale glucocorticoizilor (16).
Pe măsură ce cunoștințele noastre despre boala ANCA continuă să crească, vor exista și alte îmbunătățiri în diagnosticarea, monitorizarea și tratamentul pacienților cu boală ANCA, indiferent de numele pe care îl alegem pentru această boală.
„Septembrie 2017 (Vol. 9, Nr. 9)”
1. Jennette JC, et al. 2012 Revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides. Arthritis Rheum 2013; 65:1-11.
2. Lionaki S, et al. Classification of antineutrophil cytoplasmic autoantibody autoantibody vasculitides: Rolul specificității autoanticorpilor citoplasmatici antineutrofi pentru mieloperoxidaza sau proteinaza 3 în recunoașterea și prognosticul bolii. Arthritis Rheum 2012; 64:3452-3462.
3. Cornec D, et al. ANCA-associated vasculitis-clinical utility of using ANCA specificity to classify patients. Nat Rev Rheumatol 2016; 12:570-579.
4. Merkel PA, et al. Identification of functional and expression polymorphisms associated with risk for antineutrophil cytoplasmic autoantibody-associated vasculitis. Arthritis Rheumatol 2017; 69:1054-1066.
5. Pendergraft WF, 3rd, Niles JL. Cai troieni: Vinovați medicamentoși asociați cu vasculita cu autoanticorp citoplasmatic antineutrofil (ANCA). Curr Opin Rheumatol 2014; 26:42-49.
6. Scott DG, Watts RA. Epidemiologia și caracteristicile clinice ale vasculitei sistemice. Clin Exp Nephrol 2013; 17:607-610.
7. Jennette JC, Falk RJ. Vasculita vaselor mici. N Engl J Med 1997; 337:1512-1523.
8. Jennette JC, Falk RJ. Patogenia bolii mediate de autoanticorpi citoplasmatici antineutrofile. Nat Rev Rheumatol 2014; 10:463-473.
9. Jayne D, Rasmussen N. Douăzeci și cinci de ani de colaborare a Uniunii Europene în cercetarea vasculitei asociate cu ANCA. Nephrol Dial Transplant 2015; 30 1:i1-i7.
10. McGregor JG, et al. Evenimentele adverse și povara infecțioasă, microbii și conturul temporal de la terapia imunosupresoare în vasculita asociată cu anticorpi citoplasmatici antineutrofile cu funcție renală nativă. Nephrol Dial Transplant 2015; 30:i171-i181.
11. Jones RB, et al. Rituximab versus ciclofosfamidă în vasculita renală asociată cu ANCA. N Engl J Med 2010; 363:211-220.
12. Stone JH, et al. Rituximab versus ciclofosfamidă pentru vasculita asociată cu ANCA. N Engl J Med 2010; 363: 221-232.
13. Guillevin L, et al. Rituximab versus azatioprină pentru întreținere în vasculita asociată cu ANCA. N Engl J Med 2014; 371:1771-1780.
14. Miloslavsky EM, et al. Rezultatele clinice ale terapiei de inducere a remisiunii pentru vasculita severă asociată cu anticorpi citoplasmatici antineutrofilici. Arthritis Rheum 2013; 65:2441-2449.
.