Uma pesquisa bibliográfica encontrou 16 relatórios para os quais foram obtidas e lidas cópias completas. Destes, 10 foram excluídos (arquivo suplementar 2) por não preencherem os critérios de inclusão. Alguns deles foram revisões ou outros artigos com informações clínicas duplicadas em outras publicações, mas sempre com atribuição. Quando a informação sobre os mesmos pacientes estava disponível em relatórios duplicados, utilizamos estudos com a maior quantidade possível de informação clínica.
Os detalhes dos seis estudos incluídos são apresentados no arquivo suplementar 3. Todos os seis estudos foram realizados no ambiente de administração domiciliar após exame e aconselhamento profissional inicial. Cinco dos estudos foram explícitos de que não foi permitido outro tratamento dentro de pelo menos quatro semanas após o início do estudo. A localização da verruga foi predominantemente vulvar ou perianal nas mulheres, e peniana ou perianal nos homens. Cinco estudos foram conduzidos na América do Norte ou no Reino Unido usando 5% ou 1% de creme imiquimod (Aldara, 3M Pharmaceuticals), e um foi conduzido no Paquistão usando um creme de 2% fabricado localmente. Este último estudo foi incluído apesar da falta de clareza sobre a formulação ou natureza do que estava sendo aplicado (o título do artigo indicava um análogo imiquimod foi usado). A intenção prévia, porém, era realizar uma análise de sensibilidade, particularmente no que diz respeito à dose. Quatro estudos utilizaram horários de aplicação de 6-10 horas por noite três vezes por semana, um por 24 horas três vezes por semana e o outro (2% de creme) aplicado duas vezes por dia durante cinco dias consecutivos com um período de repouso de dois dias antes de repetir o tratamento. A duração do tratamento foi predominantemente de 16 semanas (um estudo foi de 8 semanas com duração de 24 horas para cada aplicação), com um acompanhamento posterior de 10 a 16 semanas para verificar a recorrência.
Todos os estudos foram descritos como aleatorizados e duplamente cegos. Nenhum estudo descreveu o processo de aleatorização, e dois revelaram que o tratamento e o placebo eram visualmente idênticos. Todos descreveram adequadamente o número e os motivos para desistências ou desistências dos estudos. Os escores de qualidade foram portanto 3 em 4 e 4 em dois estudos (arquivo suplementar 3) de um escore máximo possível de 5 e um escore mínimo possível de 1,
Todos os estudos descreveram os procedimentos diagnósticos para diagnosticar as verrugas genitais. Este foi geralmente (quatro de cinco estudos) uma combinação de exame clínico suplementado por biópsia e histologia. Um estudo utilizou técnicas genéticas para identificar o HPV 6 e 11 . Em todos os estudos com excepção de uma área de verrugas foi avaliada por inspecção e mapeamento, e por fotografia, para que as verrugas presentes inicialmente pudessem ser identificadas e a sua área calculada e medida ao longo do tempo, e quaisquer novas verrugas igualmente identificadas e área medida .
As populações do estudo eram todas adultas. Cinco incluíam homens e mulheres, embora um tivesse mais de 90% de homens . Um estudo examinou apenas mulheres . A seronegatividade do HIV foi um requisito em cinco estudos, e o outro examinou apenas pacientes com infecção pelo HIV .
Eficácia
Retirada de verrugas completa
Apuração de dados foi considerada para todos os cinco estudos com pacientes imunocompetentes (e excluindo o estudo com pacientes infectados pelo HIV ). As análises de sensibilidade foram realizadas por concentração de imiquimod e por sexo (usando Beutner et al, 1998b como dados para homens, que constituíram mais de 90% da população investigada). Não houve informação suficiente (em termos de número de ensaios) nem diferença nos tratamentos (duração, intensidade e subsequente seguimento para a recorrência) para justificar análises separadas.
Desobstrução completa de verrugas foi relatada em todos os cinco ensaios de pacientes HIV negativos (Figura 1). Isto foi alcançado em 51% dos pacientes (intervalo de confiança de 95% de 45% a 56%) tratados com a maior concentração de imiquimod (2% em um estudo, 5% em quatro), mas em apenas 6% (3% a 8%) dos pacientes tratados com placebo creme. O NNT foi de 2,2 (intervalo de confiança de 95% de 2,0 a 2,6). Isto significa que dois pacientes têm de ser tratados com 2% ou 5% de imiquimod durante 8 a 16 semanas para que um deles tenha verrugas completamente desobstruídas (Tabela 1). Os resultados para 5% de imiquimod em quatro ensaios foram semelhantes. Substancialmente menos pacientes foram curados com 1% de imiquimod em dois ensaios, e para esta concentração o NNT foi de 9,5 (5,9 a 25). Em três ensaios, os resultados foram mais favoráveis para mulheres (média de 72% de clearance) do que para homens (média de 37% de clearance).
Warts clear at end of treatment with imiquimod 5% (yellow) or 2% (red). O tamanho do símbolo é proporcional ao tamanho do estudo.
Imiquimod 5% creme foi significativamente mais eficaz do que o imiquimod 1% creme para remoção completa da verruga (Tabela 1), sem sobreposição de intervalos de confiança dos NNTs (z = 6,5, p < 0,001). O imiquimod foi mais efetivo nas mulheres (72% das quais tinham depuração total da verruga ao final do tratamento) do que nos homens (37%); não houve sobreposição dos intervalos de confiança dos NNTs (z = 4,2, p < 0,001).
No mínimo 50% de redução da área de verruga
Este resultado foi relatado em quatro ensaios com imiquimod 5%, onde 72% (67% a 78%) dos pacientes tiveram o resultado, comparado com 20% (15% a 25%) com placebo. O NNT foi de 1,9 (1,7 a 2,2). Isto significa que dois pacientes têm que ser tratados com imiquimod 5% durante 8 a 16 semanas para que um deles tenha a área da verruga reduzida em pelo menos 50% (Tabela 1). Substancialmente menos pacientes foram curados com 1% de imiquimod em dois ensaios, e para esta concentração o NNT foi de 8,1 (4,7 a 30). O número de estudos e pacientes disponíveis para análise por sexo foi pequeno (Tabela 1), e os resultados foram mais favoráveis para as mulheres (média 85% com pelo menos 50% de redução) do que para os homens (média 68%).Imiquimod 5% de creme foi significativamente mais eficaz do que o imiquimod 1% de creme em produzir pelo menos 50% de redução na área da verruga (Tabela 1), sem sobreposição de intervalos de confiança dos NNTs (z = 7,1, p < 0,001). O Imiquimod foi mais eficaz nas mulheres (85% das quais tiveram pelo menos 50% de redução na área da verruga) do que nos homens (37%); houve sobreposição dos intervalos de confiança dos NNTs. Houve muito poucas tentativas para dar confiança a esta conclusão, entretanto (Tabela 1).
Guerra completamente curada e não recidiva
Porque o objeto do tratamento é a eliminação de verrugas sem recidiva, este resultado foi buscado. Três ensaios com 5% de imiquimod relataram o número de pacientes aleatorizados, o número completamente desobstruído no final do tratamento e o número daqueles que estavam completamente desobstruídos no final do tratamento e nos quais foram observadas novas verrugas nas 10-16 semanas seguintes. Consequentemente, foi possível calcular o número de pacientes que cumpriram este resultado, sendo o número de pacientes aleatorizados como intenção de tratar denominador.
Warts foram completamente curados e não se repetiram em 37% (31% a 43%) dos pacientes tratados com imiquimod 5%, e 4% (2% a 6%) dos pacientes tratados com placebo. O NNT foi de 3,0 (2,5 a 3,8). Isto significa que três pacientes têm de ser tratados com 5% de imiquimod durante 8 a 16 semanas para que um deles tenha verrugas completamente limpas e para que não se repitam (Tabela 1). Substancialmente menos pacientes foram curados com 1% de imiquimod em dois ensaios, e para esta concentração o NNT foi 10 (6,4 a 26).
Imiquimod 5% creme foi significativamente mais eficaz do que o imiquimod 1% creme para garantir que as verrugas fossem completamente eliminadas até o final do tratamento e não se voltassem a repetir (Tabela 1), sem sobreposição de intervalos de confiança dos NNTs (z = 5.2, p < 0,001).
Verrugas novas
Três estudos também relataram o número de novas verrugas que apareceram após o início do estudo e antes do final do tratamento. Novas verrugas apareceram em 30% (24% a 36%) das tratadas com imiquimod 5%, 48% (41% a 55%) das tratadas com imiquimod 1%, e 48% (42% a 55%) das tratadas com placebo. A proporção de novas verrugas que apareceram desde o início do estudo e que tinham desaparecido completamente ao final foi de 39% (24% a 54%; 41 pacientes) com 5% de imiquimod, foi de 21% (12% a 30%; 78 pacientes) com placebo, e o NNT foi de 5,4 (2,8 a 91) (Tabela 1). Isto significa que para cada cinco pacientes com novas verrugas que apareceram após o início do ensaio, mais um tinha as novas verrugas limpas ao final do tratamento do que com placebo.
Recorrência
Recorrência (definido como o número de pacientes com novas verrugas quando previamente limpas completamente) nas 10-16 semanas após o final da fase de tratamento foi relatado em três ensaios. A recorrência ocorreu em 18/112 pacientes (16%; intervalo de confiança de 95% 9% a 23%) dos tratados com imiquimod 5%, 2/30 (7%; 2% a 16%) dos tratados com imiquimod 1%, e 1/13 (8%; -7% a 22%) dos tratados com placebo. Para os três grandes ensaios 121/254 pacientes tiveram verrugas limpas ao final do tratamento com 5% de imiquimod, e apenas 27/121 (22%) destes tiveram uma recorrência ou reinfecção.
Usando efeitos aleatórios
Porque os estudos foram clinicamente homogêneos, um modelo de efeitos fixos foi usado para calcular os benefícios relativos. O uso de um modelo de efeitos aleatórios não teria feito diferença significativa, além do resultado do número de pacientes com redução de 50% na área da verruga com 1% de imiquimod. O benefício relativo de 1,5 (1,1 a 2,1) encontrado com um modelo de efeitos fixos teria mudado para 1,5 (1,0 a 2,4) usando efeitos aleatórios.
Aventos adversos
Em arquivo suplementar 4 detalhes de como os eventos adversos foram medidos são mostrados, juntamente com os eventos adversos e retiradas. A maioria dos estudos avaliou reações cutâneas locais no local da aplicação do creme usando escalas de pacientes e médicos, embora nem todos os resultados tenham sido relatados uniformemente.
Acidentes adversos relatados uniformemente foram prurido localizado, eritema, queimadura e erosão ou escoriação. As taxas de efeitos adversos moderados ou severos são dadas no arquivo suplementar 4. Eles não foram agrupados porque não ficou claro que os resultados foram os mesmos, o número de pacientes incluídos como denominador não estava claro e nem sempre foi dada informação para imiquimod e placebo. Os números necessários para prejudicar não puderam ser calculados, nem uma percentagem global ponderada de pacientes com reacções moderadas ou graves. Estudos indicaram que quando as reações locais causavam problemas, um “feriado” temporário do tratamento os revertia, sobre o qual o tratamento começava novamente.
Retiradas e o motivo das retiradas eram claramente descritos. Todas as causas de desistência foram dadas, predominantemente com atribuição ao grupo de tratamento. A retirada relacionada ao tratamento incluiu a retirada por causa dos efeitos adversos, e por falta de efeito. Também foram dadas retiradas por efeitos adversos, de modo que as taxas de retirada por falta de efeito puderam ser calculadas.
Para retirada por evento adverso, não houve diferença entre placebo e imiquimod em todas as concentrações (risco relativo 1,7; intervalo de confiança de 95% 0,4 a 9,9) ou 5% de creme (risco relativo 1,9; 0,4 a 10, Tabela 2). A retirada por falta de eficácia foi descrita em cinco estudos, e o agrupamento de informações da maior concentração de imiquimod em cada estudo (2% ou 5%) mostrou que 1,7% (0,3% a 3,1%) dos pacientes retiraram por falta de efeito com imiquimod, comparado com 7,4% (4,3% a 11%) com placebo. O risco relativo foi de 0,3 (0,1 a 0,7) e o NNH foi de -18 (-11 a -48). Isto significa que para cada 18 pacientes tratados com imiquimod 2% ou 5%, um a menos interromperá o tratamento por falta de efeito do que teria acontecido com placebo.
Imiquimod em pacientes infectados pelo hiv
O único estudo que foi conduzido neste ambiente mostrou poucos benefícios em termos de verrugas completamente limpas (arquivo suplementar 3). A proporção com área de verrugas reduzida em pelo menos 50% foi de 38%, significativamente melhor do que com placebo a 14% (arquivo suplementar 3). A nova aparência das verrugas foi semelhante. Os eventos adversos foram semelhantes aos indivíduos não infectados pelo HIV, embora um homem tivesse inchaço e dor no pénis do prepúcio e glande suficientes para necessitar de circuncisão.