A Systematic Review of the Efficacy of Topical Skin Application of Dimethyl Sulfoxide on Wound Healing and as an Anti-Inflammatory

IntroductionPressure ulcers, também comumente referidas como escaras, úlceras de pressão, úlceras de decúbito, ou simplesmente decúbito, podem se desenvolver quando carga sustentada, fricção, ou cisalhamento é aplicado em áreas localizadas do corpo, levando à degeneração da pele e tecidos moles subjacentes. Tal como noutros países, as úlceras de pressão constituem um grande problema nas instituições holandesas para os serviços de saúde. Existem várias teorias que explicam a etiologia das úlceras de pressão, com a maioria dos especialistas a aderir à teoria de que as úlceras de pressão resultam da oclusão crónica do fluxo sanguíneo capilar, conduzindo a períodos alternados de isquemia e reperfusão. Este processo está associado à formação repetitiva de espécies reactivas de oxigénio (ROS) e à concomitante necrose tecidual. Recentemente, estudos piloto revelaram que esfregar a pele intacta com um creme contendo dimetil sulfóxido (DMSO) durante o primeiro estágio das úlceras de pressão, de acordo com o sistema de quatro graus do European Pressure Ulcer Advisory Panel (EPUAP), leva a uma diminuição da ocorrência de úlceras de pressão entre doentes de alto risco.O DMSO é um líquido orgânico de cor branco-água a amarelo palha. É uma substância oleosa com um cheiro a enxofre e um sabor ligeiramente amargo. Na aplicação tópica, este composto químico simples e altamente polar foi encontrado para aliviar danos isquémicos em vários modelos animais experimentais. Além de um efeito analgésico, a propriedade mais importante do DMSO é o aumento da penetração percutânea. Quando usado em combinação com outras substâncias, o DMSO facilita a difusão através do estrato córneo da pele, desencadeia a formação de depósitos nas camadas mais profundas do tecido subcutâneo e promove o transporte para os vasos sanguíneos locais. Assim, os dermatologistas usam-no como veículo para outros medicamentos. No tecido da úlcera de pressão, como qualquer tecido em que ocorre a inflamação, episódios repetitivos de isquemia-reperfusão conduzem à formação local de ROS. Os principais representantes destes radicais são o ânion superóxido (O?2-), o peróxido de hidrogênio (H2O2) e o radical hidroxila (OH-). Uma vez que o DMSO é conhecido por ser um composto activador do hidroxil, pode assumir-se que os seus efeitos benéficos nas úlceras de pressão se baseiam nesta actividade. O objectivo desta revisão foi avaliar a literatura sobre a eficácia do DMSO em várias concentrações na cicatrização de feridas e como um medicamento anti-inflamatório administrado por aplicação tópica na pele.MethodsA investigação da literatura MEDLINE foi levada a cabo nos últimos 36 anos (com início em 1966). Inicialmente, a pesquisa centrou-se em estudos envolvendo DMSO por uma doença específica, por exemplo, úlceras de pressão. No entanto, isto não produziu artigos suficientes, pelo que o domínio foi expandido. Foram utilizadas as seguintes palavras-chave: dimetil sulfóxido, dermatologia clínica, farmacologia e toxicologia, biopenetrador, pele, radicais hidroxila, ROS, catadores, tratamento de úlceras e inflamação. Além disso, as referências de todos os artigos recuperados foram examinadas mais detalhadamente. A mesma pesquisa foi feita em PUBMED e EMBASE-Excerpta Medica. Uma última estratégia de busca extensa foi usada na Biblioteca Cochrane por meio do Registro de Ensaios Cochrane Controlled e da Base de Dados Cochrane de Revisões Clínicas. Finalmente, o Grupo Cochrane de Pele e o Grupo Cochrane de Feridas foram explorados. Os resumos não foram selecionados. Um estudo inédito foi selecionado devido à sua relevância para o tópico da presente revisão. Os estudos só foram incluídos se o DMSO foi aplicado localmente na pele doente em condições que envolvam cicatrização e/ou inflamação de feridas ou em pele saudável, a fim de determinar sua sensibilidade a várias concentrações de DMSO. A pesquisa com animais de experimentação foi excluída. A Tabela 1 lista os critérios utilizados, que foram pesados por três revisores independentes com diferentes antecedentes (dermatologia, farmácia, fisioterapia e ciências do movimento). Informações detalhadas sobre estes critérios são apresentadas no Apêndice 1. Os critérios não são listados de acordo com os princípios geralmente aceitos da pesquisa de intervenção, mas baseados nas quatro dimensões gerais mais detalhadas propostas por Feinstein, Bouter e Assendelft, et al., para descrever a qualidade das publicações científicas. Estas quatro dimensões são a validade externa, a validade interna, o método de apresentação e análise de dados e a dimensão das boas práticas clínicas (BPC), que cobrem mais de 19 critérios metodológicos (A-S). A cada critério foi dado um peso, cuja soma determinou a qualidade para cada dimensão. A pontuação em cada dimensão revelou o valor de cada artigo em cada uma dessas dimensões. Este sistema revela tanto os pontos fortes como fracos de cada um dos estudos apresentados. Métodos de pontuação. Todas as publicações foram cegadas para autor(es), revista, e ano de publicação. Os três revisores pontuaram independentemente todos os critérios listados na Tabela 1 para cada publicação, usando as pontuações ‘+’, ‘-‘, e ‘?’, com os seguintes significados: +:Descrição informativa de cada um dos critérios acima mencionados; desenho e implementação adequados do estudo (evitando vieses); -:Descrição informativa, mas desenho ou implementação inadequada do estudo; ?:Ausência ou informação insuficiente ou impossibilidade de atribuir ‘+’ ou ‘-‘. O nível de concordância entre os avaliadores foi determinado calculando o coeficiente de Cohen’s Kappa (K). Um valor K superior a 0,75 foi considerado para indicar um bom acordo, enquanto um valor entre 0,40 e 0,75 foi considerado para indicar um acordo razoável. Abaixo de K = 0,40, os revisores foram considerados como discordantes. Após a identificação da discordância, foi organizada uma reunião de consenso. Se as discordâncias não pudessem ser resolvidas, um quarto revisor deveria ser consultado para um julgamento final independente. Todos os critérios metodológicos classificados como ‘+’ foram pontuados usando os fatores de ponderação listados na Tabela 1. As avaliações resultaram em uma lista hierárquica para as quatro dimensões, determinando a qualidade de um estudo/artigo em particular. As pontuações mais elevadas indicaram artigos que forneceram descrições mais detalhadas dos elementos referidos em cada critério para essa dimensão específica. A classificação dos estudos, de acordo com sua qualidade metodológica, resultou em duas pontuações: uma pontuação total sem os critérios GCP variando de 4 (ruim) a 65 (bom), e uma segunda pontuação total incluindo os critérios GCP resultando em pontuações variando de 7 (ruim) a 71 (bom). Para a comparação dos estudos, os autores sempre aplicaram o segundo escore. Foi escolhido um ponto de corte arbitrário de 43, que é 50% da pontuação máxima total quando cada critério é totalmente preenchido. Abaixo deste ponto, os estudos foram definidos como de má qualidade metodológica. ResultadosA pesquisa bibliográfica resultou na identificação de 27 publicações, das quais 14 preencheram os critérios de inclusão. Uma visão geral das características destes estudos é dada na Tabela 2. A qualidade geral da maioria dos estudos foi bastante baixa (Tabela 3); apenas cinco estudos receberam pontuação total superior a 43 pontos (ponto de corte dos autores); os três revisores concordaram inicialmente em 216 dos 266 itens (81%). Em média, o coeficiente de concordância entre observadores 1 e 2 foi de 0,654 (razoável), enquanto que entre observadores 1 e 3 foi de 0,736 (razoável) e entre observadores 2 e 3 foi de 0,887 (bom). Quase todas as discordâncias foram devidas a erros de leitura ou a interpretações diferentes dos critérios metodológicos, devido aos diferentes antecedentes dos revisores. Como os três revisores foram capazes de resolver todas as discordâncias, um quarto revisor não foi consultado.A maioria dos efeitos do tratamento com DMSO relatados nestes artigos foram benéficos, tanto para a cicatrização de feridas como para a analgesia. Três dos cinco estudos que obtiveram pontuação maior que o ponto de corte enfatizaram esses efeitos. Os resultados favoráveis do DMSO relacionaram-se em primeiro lugar com os seus efeitos anti-inflamatórios positivos (com algumas excepções), seguidos pelos efeitos de cicatrização de feridas e, muito frequentemente, de alívio da dor. Em alguns casos, a aplicação de DMSO foi associada à ocorrência de sinais mais inflamatórios do que ao facto de as feridas terem piorado. As concentrações de DMSO variaram de 5 a 100%, com apenas um estudo a expressar uma preferência por DMSO a 5%. Foi encontrada uma correlação positiva entre as concentrações de DMSO e o aparecimento de efeitos colaterais. Deve ser salientado que com concentrações de DMSO abaixo de 50% (por exemplo, 5 ou 10%), os efeitos colaterais estavam quase ausentes, enquanto os efeitos positivos ainda eram óbvios.Os critérios sobre os quais os pacientes foram selecionados variaram ao longo dos estudos e frequentemente foram inadequadamente descritos. Em alguns casos, o tamanho da amostra era muito pequeno para permitir conclusões confiáveis. O desenho dos vários estudos foi muitas vezes inadequado (classificado como ‘-‘) em termos de perda para acompanhamento, tamanho da amostra, procedimento de randomização ou apresentação de dados. Em sete artigos, foi dado algum tipo de informação sobre as taxas de abandono. O número de pacientes que utilizaram DMSO em cada um dos estudos variou de 2 a 315. Apesar destas grandes diferenças, algumas tendências puderam ser detectadas nas medidas de desfecho, sendo as mais frequentemente mencionadas a redução do eritema e cura de úlceras, efeitos analgésicos ou alívio da dor e efeitos positivos sobre um ou mais sintomas inflamatórios, tais como rubor, dolor, calórico e tumor. Os efeitos negativos do DMSO sempre envolveram a deterioração dos sinais de inflamação. As medidas de resultado estão descritas em detalhe no Apêndice 1. Dos cinco estudos classificados como mais elevados, quatro (Lishner, et al., Geertzen, et al., Salim, et al., e Binnick, et al.,) tiveram pontuações elevadas para medidas de desfecho relevantes. Outros estudos com apenas resultados positivos também alcançaram pontuações metodológicas mais elevadas. Apenas cinco artigos mencionaram o uso do consentimento livre e esclarecido e a aprovação por um comitê de ética médica. A classificação dos 14 estudos permaneceu inalterada quando os escores foram calculados sem o GCP. Com exceção do estudo de Geertzen, et al., todos os estudos tiveram pontuação relativamente melhor nos critérios externos do que nos critérios internos de validade. Os autores também computaram as correlações entre os itens e realizaram análises de confiabilidade. De todas as dimensões, a GCP mostrou uma baixa correlação item-rest (rit = 0,59), o que poderia ser um motivo para omitir este item de outras revisões da literatura. Esta conclusão foi confirmada pelo valor do alfa de Cronbach para a escala total após a exclusão deste item de GCP: o valor alfa sem GCP foi de 0,88, enquanto o valor alfa com GCP foi consideravelmente menor em 0,82. Omitir a dimensão de GCP provavelmente aumentaria a confiabilidade. Esta conclusão foi confirmada pela matriz de correlação (Tabela 4), que mostrava a correlação de Pearson entre o GCP e a pontuação total a ser relativamente baixa (r = 0,64) em comparação com a correlação entre as outras dimensões e a pontuação total. As correlações entre os valores de validade externa e interna com o escore total foram as mais altas. DiscussionA revisão da literatura sobre estudos dermatológicos experimentais do tipo ensaio controlado usando DMSO revelou numerosos estudos usando animais experimentais. Em contraste, os estudos dermatológicos com DMSO em humanos têm sido escassos. A razão para isto não é clara porque a aplicação de DMSO na pele não é perigosa, causando apenas alguns pequenos efeitos secundários ocasionais como prurido e irritação da pele, formigueiro ou sensação de ardor, e mau hálito (odor a alho). Uma possível explicação para o pequeno número de estudos em humanos poderia ser o viés de publicação. O tamanho das amostras de doentes nestes estudos é muito frequentemente demasiado pequeno, resultando em resultados não significativos, sejam negativos ou positivos. A presente pesquisa da literatura foi feita para descobrir se a aplicação de DMSO poderia ou não ser eficaz no tratamento de úlceras de pressão. Apesar de várias deficiências dos estudos que foram revistos terem tornado difusa uma conclusão clara sobre a eficácia do DMSO, os autores identificaram resultados sólidos em sete estudos. Os efeitos mais importantes parecem ser os efeitos anti-inflamatórios, efeitos de cicatrização de feridas e alívio da dor. Os sete estudos restantes recomendaram o uso de DMSO, mas não forneceram informações suficientes para permitir conclusões confiáveis. A conclusão mais importante da presente revisão é que o DMSO é eficaz como agente anti-inflamatório e analgésico com efeitos positivos na cicatrização de feridas em concentrações iguais ou superiores a cinco por cento. Além disso, o tratamento tem de ser continuado por um período mínimo de uma semana, e o DMSO tem de ser aplicado duas a três vezes por dia. A principal vantagem de uma concentração tão baixa é que os efeitos secundários estão quase ausentes. Não é claro se existem diferenças significativas entre os vários modos de aplicação, por exemplo, pulverização ou fricção, na cicatrização da ferida ou efeitos anti-inflamatórios. Isto não foi investigado. Os leitores devem ter em mente que a fricção introduz uma variável adicional, que pode possivelmente afectar a inflamação, a cicatrização da ferida e o alívio da dor. Na maioria dos estudos, o programa de intervenção foi implementado sem a referência relevante necessária ou tratamento placebo. Isto impediu os autores de avaliar a qualidade metodológica de ensaios aleatórios e controlados, o que os autores teriam preferido fazer para evitar conclusões baseadas em ensaios de qualidade metodológica inferior. Os autores, portanto, decidiram avaliar os estudos que foram incluídos de acordo com quatro dimensões em vez de uma escala metodológica, além disso, uma quantidade considerável de informação que teria sido relevante para a avaliação da qualidade metodológica parecia estar faltando. Uma descrição adequada do procedimento de aleatorização é muito importante, pois a aleatorização/adequação é necessária para evitar o viés de seleção. Uma descrição adequada de tal randomização foi fornecida em apenas 4 dos artigos, enquanto 3 outros deram alguma informação. Deve-se ressaltar que mesmo o uso de um procedimento adequado de randomização não garante distribuição igual dos fatores prognósticos e variáveis de confusão entre os grupos de estudo, particularmente se os grupos forem relativamente pequenos. As informações sobre os participantes e os valores de base das medidas de resultados foram indicativos do sucesso do procedimento de aleatorização. Sete artigos relataram pelo menos algumas das características da linha de base. Seis artigos forneceram uma descrição das co-intervenções. Quase todos os artigos (13 de 14) apresentaram medidas de desfecho relevantes, das quais o alívio da dor e menos dolor como sintoma de inflamação diferiram de paciente para paciente devido ao seu caráter subjetivo, mas apenas dois dos estudos aplicaram uma avaliação cega a eles. Treze artigos relataram efeitos colaterais. Embora os efeitos colaterais fossem freqüentemente considerados moderados ou leves nos estudos aqui avaliados, um pequeno número de participantes descontinuou a aplicação do DMSO por causa de reações adversas. Esta revisão não incluiu uma avaliação da qualidade das medidas de desfecho, pois as medidas de desfecho incluídas na lista de critérios dos autores para avaliação metodológica destes estudos não puderam ser classificadas em uma lista de prioridades. A lista de autores incluiu as mais importantes baseadas em achados da literatura; a maioria dessas medidas provavelmente foi desenhada com base na validade facial. Os estudos revisados receberam um ponto para cada medida de resultado relatada. Apenas cinco artigos mencionaram a presença de um procedimento de consentimento livre e esclarecido e a aprovação por um comitê de ética médica. Um artigo mencionou apenas a presença de um procedimento de consentimento livre e esclarecido. A interpretação da eficácia do DMSO depende em parte da informação sobre o uso de co-intervenções e a adesão dos participantes ao regime de tratamento. Como mencionado acima, seis artigos descreveram o uso ou ausência de co-intervenções; os outros apresentaram poucas informações sobre o uso de co-intervenções. Sete artigos descreveram as taxas de desistência. Embora os estudos tenham sido baseados em amostras pequenas e muitas vezes carentes de grupos de referência, os autores concluíram que parece seguro o uso de DMSO na pele humana, seja por fricção ou por pulverização. A indicação é o uso de DMSO em concentrações inferiores a 50%, devido ao risco crescente de efeitos colaterais em concentrações superiores a 50%. Em concentrações inferiores a 50%, o DMSO tem efeitos favoráveis na inflamação e cicatrização de feridas, bem como um efeito analgésico, o que é naturalmente também um aspecto importante para o paciente.