Selected Examples in Personalized Medicine in Cancer, CoDxs & Challenges in the Field
Personalized medicine involves more than genetics. Czynniki społeczne, rodzinne, behawioralne, środowiskowe i ekonomiczne również przyczyniają się do rozwoju choroby i oporności na leczenie. Oto kilka przykładów. Kwas all-trans retinowy jest uważany za wysoce skuteczny w leczeniu ostrej białaczki promielocytowej z powodu identyfikacji genu fuzyjnego PML-ARRA. Stosując podobne podejście, stwierdzono, że gen fuzyjny BCR-ABL jest przydatny w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej i w opracowaniu imatinibu. Na podstawie identyfikacji i charakterystyki amplifikacji erbref-2/HER2 opracowano terapię anty-HER2 – trastuzumab do stosowania w leczeniu raka piersi i żołądka. Inne przykłady medycyny spersonalizowanej w nowotworach obejmują Herceptin stosowany w leczeniu pacjentek z rakiem piersi, u których występuje podwyższony poziom HER2, oraz Gleevec stosowany w przewlekłych białaczkach szpikowych (CML) w celu zahamowania kinazy tyrozynowej. Mutacje w genie kinazy tyrozynowej wpływające na ekspresję EGFR w raku płuca, mutacje genu BRAF w czerniaku oraz translokacje EML-ALK w raku płuca zostały opisane i mają znaczenie w medycynie spersonalizowanej. Z drugiej strony, niektóre specyficzne mutacje genów w różnych nowotworach nie są przydatne w leczeniu raka, ponieważ pacjenci nie odpowiadają na terapię. Przykładem mogą być mutacje KRAS i terapia przeciw naskórkowemu czynnikowi wzrostu za pomocą cetuximabu w raku jelita grubego oraz leczenie guza płuca o wysokiej ekspresji ERCC za pomocą leków platynujących w raku płuca. W guzach niektórych chorych z niską ekspresją cytochromu P450 (wariant CYP2D2) odpowiedź na tamoksyfen była niska u chorych na estrogenowego receptora dodatniego w raku piersi. Co więcej, u pacjentek z wysoką ekspresją cytochromu P450 obserwowano efekty uboczne leczenia tamoksyfenem. Naukowcy szacują, że istnieje 286 znanych genów supresorowych nowotworów i 33 znane onkogeny; wiele z tych genów jest celem przemysłu farmaceutycznego. Podkreśla się tutaj, że zmutowany KRAS nie jest docelowy, ale może być wykorzystany w medycynie spersonalizowanej, ponieważ wpływa na wybór leczenia (będąc rutynowym biomarkerem).
Liczba leków może być wykorzystana w leczeniu raka w obecności określonych biomarkerów. Przykłady obejmują irinotecan z UGT1A1 jako biomarker dla raka jelita grubego, cetuximab z markerami EGFR i KRAS dla raka jelita grubego oraz raka głowy i szyi, gentifinib z mutacjami EGFR-TK jako biomarker dla NSCLC, busulfan z Ph+ jako marker dla CML, denileukin diftitox z CD24+ jako marker chłoniaka skórnego T-komórkowego, imatinib z Ph+ i C-Kit jako markery dla CML i nowotworów zrębu przewodu pokarmowego, trastuzumab z nadekspresją EbR2 jako biomarker dla raka piersi i przewodu pokarmowego, merkaptopuryna z TPMT jako biomarker dla białaczki, dekatynib z Ph+ jako biomarker dla ostrej białaczki limfoblastycznej i CML, tioguanina z TPMT jako biomarker dla ostrej białaczki i przewlekłej białaczki limfocytowej (CLL), erlotynib z EGFR+ jako biomarker dla NSCLC i raka trzustki, nilotynib z Ph+ jako biomarker dla CML, trójtlenek arsenu z PMAL i RAR-α jako biomarkery dla ostrej białaczki szpikowej (AML), lapatynib z HER2+ jako biomarker dla raka piersi oraz panitumumab z EGFR i KRAS jako biomarkery dla raka jelita grubego i raka piersi.
Medycyna spersonalizowana obejmuje nie tylko dostosowanie odpowiedniego leczenia/leku dla odpowiedniej osoby, ale także ocenę predyspozycji do zachorowania, czasem na kilka lat przed pełnym rozwojem choroby (np., przed wystąpieniem przerzutów). Zanim medycyna spersonalizowana będzie mogła zostać zastosowana w praktyce, należy jeszcze ustalić dodatkowe aspekty infrastruktury. Na przykład, „jeden rozmiar dla wszystkich” styl leczenia raka nadal jest w użyciu, niezależnie od tego, czy leczenie obejmuje chemioterapię lub promieniowanie. Przykładem jest lek oparty na genetyce, ipilimumab, który jest stosowany w leczeniu czerniaka, a odsetek odpowiedzi wynosi tylko 11%. Inny lek, PLX4032, również jest nieskuteczny w leczeniu. Zaobserwowano sprzeczne doniesienia w leczeniu raka jelita grubego terapią skojarzoną zawierającą cetuximab, co utrudnia lekarzom podejmowanie decyzji terapeutycznych.
Termin „biomarker towarzyszący” jest czasami używany w dziedzinie medycyny spersonalizowanej w odniesieniu do testów opartych na biomarkerach, które pomogą lekarzowi w podjęciu decyzji dotyczącej leczenia poprzez wybór leku, który jest związany z danym testem. Zaletą takiego podejścia jest to, że ten projekt badania wymaga tylko niewielkiej liczby uczestników, aby śledzić efekty leczenia.
Wyzwania w medycynie spersonalizowanej obejmują dopasowanie zaawansowanych technologii (genomika, proteomika, epigenomika) do technik in silico, rozwiązywanie problemów związanych z heterogennością nowotworów w profilach molekularnych pacjentów, interpretację wyników bioinformatycznych oraz kwestie etyczne związane z testami genetycznymi i wykorzystaniem wyników w terapii. Obecnie nie istnieje żadna zatwierdzona technologia, która mogłaby skutecznie integrować dane kliniczne i biomedyczne z różnych dziedzin i dostarczać lekarzom ukierunkowaną wiedzę w języku, który mogą oni zrozumieć. Ponadto nie ma jasnych wytycznych dotyczących stosowania medycyny spersonalizowanej w leczeniu nowotworów, z wyjątkiem leczenia kilku wybranych typów nowotworów.
Aby medycyna spersonalizowana odniosła pełny sukces, opiekunowie – w tym lekarze, pielęgniarki i klinicyści – powinni być przeszkoleni i zaznajomieni z najnowszymi metodami profilowania molekularnego próbek nowotworów i interpretowania wyników w celu wdrożenia ich do praktyki klinicznej. Medycyna spersonalizowana i techniki testowania w punktach opieki muszą spełniać szereg ograniczeń, aby można je było zastosować w świecie rzeczywistym. Społeczne, etyczne, prawne i regulacyjne kwestie związane z przyjęciem podejścia medycyny spersonalizowanej powinny być przedyskutowane przez społeczność zdrowotną.
Wybrane wyzwania w dziedzinie CoDx obejmują wdrożenie wspólnie opracowanych CoDx w dzisiejszym środowisku klinicznym, etycznym i logistycznym; niepewność co do ścieżek regulacyjnych dla testów związanych z terapiami; oraz słabe uzasadnienie biznesowe dla wsparcia w tej dziedzinie. Pomimo wysiłków podejmowanych przez FDA, postęp był powolny.
Ostatnio wykazano, że pacjenci z mutacją PIK3 lub bez niej zachowują się inaczej są poddawani zmianom stylu życia i stosują wspólne leki, takie jak aspiryna, która nie jest ukierunkowaną i kosztowną odpowiedzią na lek inaczej w leczeniu raka jelita grubego. Grupa ta wykazała, że spersonalizowana medycyna odgrywa ważną rolę w przeżyciu pacjentów. Badanie to obejmowało markery takie jak PTGS2, fosforylacja AKT, KRAS, BRAF, niestabilność mikrosatelitarna, fenotyp metylatora wysp CpG (CIMP) i metylacja długiego międzyziarnistego elementu nukleotydowego-1. Badanie to obejmuje dwie prospektywne kohorty, Nurses Health Study i Health Professional Follow up Study, do których włączono ponad 100 000 osób.
Spersonalizowana medycyna staje się bardziej znacząca, gdy zdajemy sobie sprawę, że indywidualny guz posiada własne unikalne cechy pod względem składu molekularnego, mikrośrodowiska guza i jego interakcji z maszynerią gospodarza. Program Atlasu Genomicznego Nowotworów NCI również podkreśla znaczenie charakterystyki guza i próbek tkanek w genomice nowotworów oraz nasze zrozumienie tego, jak genomika nowotworów zmienia sposób, w jaki podchodzimy do diagnostyki i leczenia nowotworów. Próby zastosowania technologii pojedynczych komórek mogą również pomóc w scharakteryzowaniu heterogenności wewnątrz guza. Warto gromadzić dane na temat heterogenności guza w rejestrach nowotworów na całym świecie. Należy również dokonać priorytetyzacji biomarkerów, które powinny być włączone do rejestrów, ponieważ liczba biomarkerów nowotworowych jest tak duża, że nie sposób uwzględnić wszystkich.
Wspólnie z międzynarodowymi immunologami, Galon i wsp. stworzyli ostatnio metodologię Immunoscore do oceny w praktyce klinicznej nacieku immunologicznego. Rodzaj, gęstość i lokalizacja komórek odpornościowych w obrębie guza wpływają na rokowanie w chorobie nowotworowej. Immunoscore może rozróżniać guzy wyizolowane od różnych pacjentów w tym samym stadium zaawansowania. Immunoterapia guzów ma potencjał w leczeniu nowotworów. Stosując integracyjne podejście do immunologii guza, można zaobserwować kompleksowe spojrzenie na ewolucję układu odpornościowego.
W immunoterapii własne limfocyty T pacjenta (komórki w organizmie, które są zdolne do rozpoznawania, atakowania i niszczenia obcych najeźdźców) są genetycznie modyfikowane, aby selektywnie zabijać komórki nowotworowe. To zastosowanie immunoterapii wchodzi w zakres medycyny spersonalizowanej. Podejmowane są próby opracowania spersonalizowanych szczepionek. Pozytywne wyniki w białaczce limfocytowej dają nadzieję tysiącom pacjentów. Istnieje potencjał w genomice nowotworów do identyfikacji specyficznych mutacji nowotworowych u pacjentów, które mogą być wykorzystane jako cele w szczepionkach przeciwnowotworowych w celu przezwyciężenia problemów związanych z autoantygenami.
Wraz z postępem w technologiach i ich szerokim zastosowaniem w diagnostyce i prognozowaniu nowotworów używa się terminu „medycyna precyzyjna”, ale w tym artykule użyłem terminu „medycyna spersonalizowana” i cała dyskusja opiera się na terminie medycyna spersonalizowana.