Na zijn afstuderen kreeg Sewell een agent toegewezen door Judi Dench, die hem in een toneelstuk had geregisseerd toen hij op de Central School of Speech and Drama zat. Zijn doorbraakjaar was in 1993, waarin hij de hoofdrol speelde als de onaangename Tim in de film Dirty Weekend van Michael Winner. Winner koos hem nadat hij hem had gezien in een toneelstuk in het Criterion Theatre. Eveneens in 1993 speelde Sewell de hoofdrol in de BBC serie van George Eliot’s Middlemarch en op het toneel in Tom Stoppard’s toneelstuk Arcadia in The Royal National Theatre (Lyttelton). Zijn filmwerk omvat Cold Comfort Farm uit 1995, geregisseerd door John Schlesinger, de hoofdrol van John Murdoch in de science fiction film Dark City uit 1998, Amazing Grace, The Illusionist en Nancy Meyers’ romantische komedie The Holiday. Amazing Grace gaat over de politieke strijd van William Wilberforce voor de afschaffing van de slavernij in Groot-Brittannië, met Sewell als Wilberforce’s medestrijder Thomas Clarkson. Sewell staat bekend om zijn schurkenrollen, zoals die in A Knight’s Tale, The Legend of Zorro, Bless the Child, Helen of Troy en The Illusionist. Hij sprak hierover zijn ongenoegen uit en zei dat hij “niet opnieuw een slechterik wil spelen”. “Iedereen heeft zijn ding waar ze omheen moeten,” merkt Sewell op. “Bij mij is het zo van oké, hoe kan ik deze upper class slechterik in de 19e eeuw anders en interessant maken?”
In 2008 was Sewell te zien in de HBO miniserie John Adams als Alexander Hamilton.Hij kreeg lovende kritieken voor zijn vertolking van Charles II in de BBC’s Charles II: The Power and The Passion. De cast van de serie bestond uit Ian McDiarmid, Helen McCrory, Rupert Graves en Shirley Henderson en besloeg het leven van de koning vanaf zijn laatste dagen in ballingschap tot aan zijn dood. Hij speelde mee in de controversiële film Downloading Nancy, die op 5 juni 2009 werd uitgebracht. Op het Sundance Film Festival in 2008 liep het publiek uit de voorstelling, en in de zomer van 2008 was het nog onzeker of de film in de bioscoop zou worden uitgebracht. Ondanks de controverse blijft Sewell de film steunen. “Het is een film waar ik erg trots op ben, of je hem nu mislukt of geslaagd vindt, of je hem leuk vindt of niet. Ik ben er trots op dat ik erin meespeel.” Tussen 2006 & 2009 las Sewell op BBC Radio de verhalen van Russell Thorndike over Doctor Syn – de avonturen van een 18e-eeuwse geestelijke, avonturier, smokkelaar en piraat.Hoewel Sewell het best bekend is voor zijn werk in kostuumdrama’s, geeft hij de voorkeur aan “cravat-loze” rollen in moderne stukken, zoals de rol van Petruchio in de BBC’s 2005 versie van Shakespeare’s The Taming of the Shrew. Deze werd vertoond als onderdeel van de serie ShakespeaRe-Told, en de rol leverde hem een nominatie op voor Beste Acteur bij de BAFTA Television Awards in 2006. In deze moderne hervertelling van het verhaal, verplaatst de actie zich van het 17e eeuwse Padua, Italië naar het 21e eeuwse Londen. Deze productie was de vierde keer dat Sewell in een werk gebaseerd op een stuk van Shakespeare speelde sinds hij professioneel acteur werd: eerder vertolkte hij Hotspur in Henry IV, deel 1 in 1995, Fortinbras in Hamlet in 1996 en de titelrol in Macbeth in 1999. De rol herenigde hem ook met zijn Charles II tegenspeelster Shirley Henderson.
Hij was te zien in de première en eerste run van Tom Stoppard’s nieuwste stuk Rock ‘n’ Roll in het Royal Court Theatre van juni tot juli 2006 en in het Duke of York’s Theatre van juli tot november 2006. Het stuk was een kritisch en commercieel succes, speelde voor volle zalen en verzamelde verschillende prijzen en nominaties, waaronder overwinningen voor Sewell in de categorie Beste Acteur bij The Evening Standard Awards, The Critics’ Circle Awards en The Olivier Awards.
Hij heeft elf van Ian Fleming’s James Bond-boeken op 36 cd’s opgenomen voor Collins. Hij blijft werken in film, televisie en theater, en speelt de hoofdrol van Dr. Jacob Hood in de CBS tv-serie Eleventh Hour. In november 2009 beëindigde hij de opnames voor een miniserie The Pillars of the Earth, die in 2010 op tv te zien was. In 2010 speelde hij de Italiaanse detective Aurelio Zen, gebaseerd op de bestsellerromans van Michael Dibdin, voor de BBC One-dramaserie Zen. De drie afleveringen werden gefilmd in Rome en begin januari 2011 uitgezonden op BBC One. De serie werd door de BBC al na één seizoen stopgezet. Hij had ook een kleine rol in de film The Tourist, met in de hoofdrollen Angelina Jolie en Johnny Depp, die in 2010 in de bioscopen draaide. Hij speelde de hoofdrol van vampier Adam in de film Abraham Lincoln: Vampire Hunter, die werd gefilmd in New Orleans en werd uitgebracht in juni 2012.
Sewell speelde de rol van Ethics Man in Darkside, Tom Stoppard’s radiodrama uit 2013, gebaseerd op Pink Floyd’s album The Dark Side of the Moon. Sewell speelde samen met Dwayne Johnson, als Autolycus, in de film Hercules, die werd uitgebracht in juli 2014. In 2015 sprak Sewell de rol in van Sir Claude, een verwilderde kat, in Blinky Bill the Movie. Sewell was het meest recent te zien als hooggeplaatste Amerikaanse-turned-Nazi official John Smith in The Man in the High Castle, en als Lord Melbourne in Victoria.