HormonesEdit
乳房発達のマスターレギュレーターは、ステロイドホルモン、エストロゲンとプロゲステロン、成長ホルモン（GH）、主にその分泌産物を介して、インスリン様成長因子1（IGF-1）とプロラクチンである。 これらの調節因子は、アンフィレグリン、上皮成長因子（EGF）、IGF-1、線維芽細胞成長因子（FGF）などの成長因子の発現を誘導し、これらは乳房の成長と成熟に特定の役割を持つ。
思春期には視床下部から性腺刺激ホルモン放出ホルモン（GnRH）が脈動的に分泌される。 GnRHは下垂体からゴナドトロピンである卵胞刺激ホルモン（FSH）および黄体形成ホルモン（LH）の分泌を誘導する。 分泌されたゴナドトロピンは血流に乗って卵巣に移動し、月経周期ごとに変動する量のエストロゲンとプロゲステロンの分泌の引き金となります。 下垂体から分泌される成長ホルモン（GH）と、GHに反応して体内で作られるインスリン様成長因子1（IGF-1）は、成長を媒介するホルモンである。 出生前の発達期、乳児期、小児期にはGHとIGF-1の濃度は低いが、徐々に増加し、思春期にピークに達し、この時期に脈動性GH分泌量が1.5倍から3倍、血清IGF-1濃度が3倍以上増加することが可能であるとされている。 思春期後期から成人期初期にかけて、GHとIGF-1のレベルは著しく低下し、その後の人生を通じて低下し続ける。 思春期の乳房の発達には、エストロゲンとGHの両方が不可欠であり、どちらかが欠けると発達しないことが分かっています。 さらに、GHが乳房の発達に果たす役割のほとんどは、IGF-1の産生と分泌を誘導することによって担われていることが分かっています（IGF-1投与によりGH非投与時の乳房発達が救われるため）。 GHによるIGF-1の産生および分泌の誘導は、体内のほぼすべての種類の組織で起こりますが、特に循環IGF-1の約80％の供給源である肝臓と、乳房の局所的な部位で起こります。 乳房の発達を媒介するGHの役割の大部分はIGF-1が担っていますが、GH自体は乳房の間質（結合）組織におけるエストロゲン受容体（ER）の発現を高めるため、直接的な増強の役割も果たすことが分かっており、対照的に、IGF-1はこの役割を担わないことが分かっています。
しかし、思春期の乳房の発達にGH/IGF-1シグナルが必要であることが明らかであるにもかかわらず、成長ホルモン受容体（GHR）に欠陥がありGHに対して鈍感で、血清IGF-1レベルが非常に低いラロン症候群の女性は、最終的には必ず完全に性成熟に達するものの、乳房発達も含めて思春期が遅れている。 さらに、GH/IGF-1軸の機能不全にもかかわらず、乳房の発達と大きさは（遅れてはいるが）正常であり、中には体格に比して乳房が実際に大きい場合もある。 ラロン症候群の女性に見られる比較的大きな乳房は、GHの分泌が多い下垂体の体細胞栄養細胞からのドリフト現象によるプロラクチン（乳房肥大をもたらすことが知られている）の分泌増加によるものと示唆されている。 ラロン症候群の動物モデルであるGHRノックアウトマウスでは、生後11週で乳管の伸長が著しく損なわれていることが確認されている。 しかし、15週齢までには、管路の発達が正常マウスに追いつき、管路は乳腺脂肪層全体に完全に分布しているが、管路の幅は野生型マウスに比べて狭いままである。 いずれにせよ、雌のGHRノックアウトマウスは正常に泌乳することができる。 このように、ラロン症候群の女性とGHRノックアウトマウスの表現型は同じで、体格の減少や性成熟の遅れを伴い、授乳は正常に行われると言われてきた。 これらのデータは、IGF-1の循環レベルが非常に低いにもかかわらず、思春期の乳房の完全な発達を可能にすることを示している。
出生前の段階での乳房の発達は、生物学的性別および性ホルモンに依存することはない。 胚発生の間に、管のネットワークが形成される乳房芽は、外胚葉から生成される。 これらの初歩的な管は、やがて成熟した乳管となり、乳房の小葉（乳汁の「容器」）、ブドウのような肺胞の集まりと、乳首をつなぐようになる。 思春期までは、乳腺芽の管網は初歩的で静止しており、男性と女性の乳房に違いは見られない。 思春期になると、エストロゲンとGH/IGF-1が結合し、ERαを特異的に活性化することにより（ERβやGPERは特に活性化しない）、尿細管が成長し、成熟した乳管系に変化していく。 エストロゲンの影響により、乳管は発芽して伸長し、乳管先端の球状構造である終末芽（TEB）は、乳管の伸長とともに脂肪パッドに侵入し、分岐する。 これが、乳房の脂肪層全体を埋め尽くす樹木のような網目状の枝分かれした管が形成されるまで続く。 エストロゲンは、乳管の発達を媒介する役割に加えて、間質組織を成長させ、脂肪組織を蓄積させるとともに、乳頭・乳輪複合体を増大させる。
プロゲステロンは、エストロゲンと同様にGH/IGF-1と関連して、思春期およびその後の乳房の発達に影響を与える。 プロゲステロン受容体（PR）ノックアウトマウスやPR拮抗薬のミフェプリストンで処理したマウスでは、（最終的には正常だが）遅延を示すという知見からも明らかなように、この時期の管形成にはエストロゲンより少ない範囲でプロゲステロンが寄与している。 また、プロゲステロンが、主にアンフィレグリン（エストロゲンが主に管形成に作用するために誘導する成長因子）の発現誘導を介して、マウス乳腺の管形成をそれ自体で誘導することが見いだされている。 さらに、プロゲステロンは、思春期から、PRB（特にPRAではない）の活性化を通じて、小葉の肺胞形成（肺胞芽形成または管状側枝形成）を適度に行い、月経周期ごとに肺胞の成長と退縮がある程度起こる。 しかし、妊娠前のプロゲステロンとエストロゲンのレベルに反応して発達するのは初歩的な肺胞だけであり、小葉肺胞の発達は妊娠が起こるまで、起こったとしてもこの段階のままである。 プロゲステロンが乳房に影響を与えるには、GH/IGF-1に加えて、エストロゲンが必要です。エストロゲンは、乳房上皮組織におけるプロゲステロン受容体（PR）の発現を誘導することにより、乳房のプライミングを行うからです。 PRの場合とは対照的に、乳房におけるERの発現は安定しており、生殖状態、月経周期の段階、または外因性ホルモン療法との関連において、比較的大きな違いはない。
妊娠中、授乳および母乳育児の準備として、乳房の顕著な成長および成熟が起こる。 エストロゲンおよびプロゲステロンのレベルは劇的に上昇し、妊娠後期には通常の月経周期レベルの数百倍にも達する。 エストロゲンとプロゲステロンは、下垂体前葉から高濃度のプロラクチンを分泌させ、その量は通常の月経周期の20倍にも達します。 IGF-1およびIGF-2のレベルも、胎盤成長ホルモン（PGH）の分泌により、妊娠中に劇的に上昇する。 妊娠中は、エストロゲンによって、またGH/IGF-1と連動して、さらなる乳管開発が行われる。 さらに、エストロゲン、プロゲステロン（これもPRBを介して特異的に）、プロラクチン、およびヒト胎盤性ラクトゲン（hPL）やPGHなどのラクトゲン、GH/IGF-1、およびインスリン様成長因子2（IGF-2）の協調作用は、妊娠中の乳房の葉状軟骨発生の完成を媒介している。 PRとプロラクチン受容体（PRLR）のノックアウトマウスはともに小葉包の発達を認めず、プロゲステロンとプロラクチンは小葉包の成長を相乗的に促すことが分かっており、乳房発達のこの側面においてこれら2つのホルモンが重要な役割を果たすことが明らかにされている。 成長ホルモン受容体（GHR）ノックアウトマウスもまた、小葉・肺胞の発達が大きく損なわれていることが分かっています。 小葉・肺胞の成長における役割に加え、プロラクチンとhPLは妊娠中に乳頭・乳輪複合体のサイズを大きくするように作用します。 妊娠4ヶ月の終わりには、小葉・歯槽の成熟が完了し、乳房は授乳および母乳育児のための準備が完全に整う。
インスリン、コルチゾールなどのグルココルチコイド（ひいては副腎皮質刺激ホルモン（ACTH））、サイロキシン（ひいては甲状腺刺激ホルモン（TSH）およびサイロトロピン放出ホルモン（TRH））などの甲状腺ホルモンも、思春期と妊娠の両方の期間において乳房発達に許容的だがあまりよく理解されていない/特徴がない役割を果たし、完全な機能発達に必要である。
女性関連性ホルモンであるエストロゲンおよびプロゲステロンとは対照的に、男性関連性ホルモンであるアンドロゲン（テストステロンおよびジヒドロテストステロン（DHT）など）は、乳房におけるエストロゲンの作用を強力に抑制する。 少なくとも、乳房組織におけるエストロゲン受容体の発現を低下させることによって、その作用を発揮するのです。 完全なアンドロゲン不応症（CAIS）の女性のように、アンドロゲン活性がない場合、適度なレベルのエストロゲン（50 pg/mL）は、CAIS女性が平均以上の乳房体積を示すように、著しい乳房の発達を媒介することが可能です。 女性の卵巣は大量のエストロゲンを生産するがアンドロゲンは少なく、男性の精巣は大量のアンドロゲンを生産するがエストロゲンは少ないため、はるかに高いレベルのアンドロゲン（約10倍高い）とはるかに低いレベルのエストロゲン（約10倍少ない）の組み合わせは、一般的に男性が女性と比較して顕著またはよく発達した胸を育てない理由となっているのです。
ビタミンD受容体（VDR）を介して作用するホルモン活性型ビタミンDであるカルシトリオールは、アンドロゲンと同様に、例えばマウスにおいて思春期の乳腺発達の負の調節因子であることが報告されている。 VDRノックアウトマウスは、野生型マウスに比べ、乳管の発達がより広範囲であり、乳腺の発達も早熟であることが報告されている。 また、VDRノックアウトマウスは、エストロゲンやプロゲステロンに対するマウス乳腺組織の反応性が高まり、これらのホルモンに反応して細胞増殖が促進されることが示された。 しかし逆に、VDRノックアウトマウスでは、未分化なTEBの増加で表される管分化の低下が見られることが分かっており、この所見は、ビタミンDが小葉・肺胞の発生に必須である可能性を示していると解釈されている。 このように、カルシトリオールは、VDRを介して、乳腺の管形成の負の制御因子であるが、小葉の形成の正の制御因子である可能性がある。
乳房の発達に対するVDRの負の調節作用の可能なメカニズムは、女性におけるビタミンD3補給の研究によって示されるかもしれない。ビタミンD3は、乳房におけるシクロオキシゲナーゼ2（COX-2）発現を抑制し、そうすることによって、乳房発達における周知の阻害因子であるプロスタグランジンE2（PGE2）とトランスフォーミング成長因子β2（TGF-β2）のレベルをそれぞれ低下および上昇させるとわかったのである。 さらに、乳房組織におけるPGE2の抑制は、プロスタグランジンEP受容体の活性化を介して、PGE2が乳房組織におけるアンフィレグリン発現を強力に誘導し、アンフィレグリンによるEGFRの活性化が乳房組織におけるCOX-2発現を増加させ、その結果PGE2が増加するため関連性があり、COX-2に起因する自己増殖相乗サイクルが正常乳房組織に潜在しているように思われる。 したがって、乳腺組織におけるCOX-2の過剰発現は、雌マウスにおいて乳腺過形成だけでなく早発性乳腺を生じさせ、VDRノックアウトマウスの表現型を反映し、VDR活性化によりダウンレギュレートされるCOX-2の乳腺成長に対する強い刺激作用を実証している。 また、これに伴い、乳房におけるCOX-2活性は、女性の乳房容積と正の相関があることが判明している。
成長因子編集
エストロゲン、プロゲステロン、プロラクチン、およびGH/IGF-1は、IGF-1を含むオートクラインおよびパラクライン成長因子の品揃えの乳房組織における局所発現を調節することにより、乳房の発達に対するそれらの効果を生み出す。 IGF-2、アンフィレグリン、EGF、FGF、肝細胞増殖因子（HGF）、腫瘍壊死因子α（TNF-α）、腫瘍壊死因子β（TNF-βα）、トランスフォーミング増殖因子β（TGF-βα）、ヘレグリン、Wnt、RANKL、白血病抑制因子（LIF）などが挙げられます。 これらの因子は、Erk、Akt、JNK、Jak/Statといった細胞機能を制御する細胞内シグナル伝達カスケードの活性化を通じて、細胞の成長、増殖、分化を制御している。
上皮成長因子受容体（EGFR）ノックアウトマウスの研究から、EGF、TGF-α、アンフィレグリン、ヘレグリンの分子標的であるEGFRが、インスリン様成長因子-1受容体（IGF-1R）と同様に乳腺形成に必須であることが判明しました。 エストロゲンとプロゲステロンは、主にアンフィレグリン発現の誘導、ひいては下流のEGFRの活性化を通して、乳管の発達を媒介する。 従って、ERα、amphiregulin、EGFRノックアウトマウスは、乳管形成に対する影響に関して、表現型的に互いにコピーし合う。 また、これに伴い、アンフィレグリン、あるいはTGF-αやヘレグリンなどの他のEGFRリガンドでマウスを処理すると、マウス乳腺の管状および小葉状の発達が誘導されるが、これはエストロゲンおよびプロゲステロンの非存在下でも起こる作用である。 IGF-1RとEGFRの両方が独立して乳腺の発達に必須であり、IGF-1とEGFをそれぞれの受容体を介して複合的に適用すると、ヒト乳房上皮細胞の成長を相乗的に刺激することが分かっているので、これらの成長因子系は乳腺発達の仲介において一緒に働いていると思われる。
乳房が極端に大きくなる非常にまれな疾患である巨乳症では、乳房間質組織中のHGFおよびそれより少ないIGF-1のレベル（それぞれ5.4倍および1.8倍）の上昇が認められました。 マクロ乳房の間質組織を非マクロ乳房の上皮組織と接触させると、後者では肺胞の形態形成と上皮の増殖が促進されることがわかった。 IGF-1やEGFではなくHGFに対する中和抗体により、巨乳間質細胞への曝露による乳房上皮組織の増殖が抑制されることが判明し、巨乳症に見られる乳房の成長・肥大にHGFが直接関与している可能性が示唆された。 また、ゲノムワイド関連研究により、HGFとその受容体であるc-Metが乳がんの侵襲性に深く関与していることが明らかになりました。