Abstract
Introduzione. La neurodegenerazione associata a pantotenato-chinasi (PKAN) è una rara malattia genetica e una forma di neurodegenerazione con accumulo di ferro nel cervello (NBIA). Inizia più comunemente nei primi due decenni di vita, ma dovrebbe essere considerato nella diagnosi differenziale dei pazienti a qualsiasi età con un disturbo extrapiramidale progressivo atipico e deterioramento cognitivo. Sono stati segnalati pochi casi di tardo-adulto. Rapporto di caso. Una donna di 50 anni ha presentato con una storia della disartria progressiva e della disfagia secondaria alla distonia orolingual. Il work-up iniziale era normale. Non c’era nessuna storia familiare. I suoi sintomi iniziali sono stati seguiti dalla comparsa di blefarospasmo, distonia cervicale, parkinsonismo e deterioramento cognitivo. Follow-up MRI quattro anni dopo la presentazione ha rivelato il segno diagnostico “occhio della tigre”. I test genetici hanno confermato una mutazione missense omozigote coerente con la diagnosi di PKAN. Conclusioni. Anche se la PKAN è un raro disordine genetico che si osserva più comunemente nell’infanzia, dovrebbe essere considerato in pazienti adulti con una storia di distonia focale progressiva o di parkinsonismo atipico. Poiché i risultati radiografici sono abbastanza caratteristici, il test genetico dovrebbe essere eseguito se la risonanza magnetica mostra evidenza di accumulo di ferro. Le strategie di trattamento ottimali non sono note, e al momento attuale le terapie dovrebbero essere dirette alle manifestazioni specifiche della malattia.
1. Introduzione
La neurodegenerazione associata a pantotenato-chinasi (PKAN) è un raro disordine autosomico recessivo che inizia più comunemente nei primi due decenni di vita con manifestazioni extrapiramidali progressive. Fa parte di un gruppo di disturbi sotto il termine ombrello di neurodegenerazione con accumulo di ferro nel cervello (NBIA). Originariamente chiamata sindrome di Hallervorden-Spatz (HSS) dal nome dei due patologi tedeschi che per primi pubblicarono le descrizioni di un disordine extrapiramidale progressivo associato al deposito patologico di ferro nel globus pallidus e nella substantia nigra pars reticulata, fu poi rinominata NBIA nel 2003 per dissociare il disturbo dalle atrocità commesse durante la seconda guerra mondiale. Con la scoperta della prima mutazione genetica trovata nella pantotenato chinasi 2 (gene PANK2) nel 2001, i pazienti NBIA con questa mutazione sono stati sottoclassificati sotto il nuovo termine pantotenato chinasi-associata neurodegenerazione (PKAN). NBIA ora include (a) PKAN (chiamato anche NBIA1) causato da mutazioni nel gene PANK2, (b) PLA2G6-associated neurodegeneration (PLAN, NBIA2) a causa di mutazioni della fosfolipasi A2, (c) neuroferritinopatia dovuta a mutazioni nel gene della catena leggera della ferritina (FTL), (d) aceruloplasminemia dovuta a una mutazione nel gene della ceruloplasmina, e (e) casi sporadici di NBIA in cui il background genetico non è stato identificato. La PKAN è ritenuta la forma più comune di NBIA e rappresenta più del 50% dei casi di NBIA. PKAN e PLAN hanno tipicamente un esordio nell’infanzia, mentre l’aceruloplasminemia e la neuroferritinopatia si presentano tipicamente in età più avanzata, nella quinta e sesta decade. Qui descriviamo un paziente che ha presentato nel suo quinto decennio tardo con i sintomi di un disturbo NBIA ad esordio infantile.
2. Case Report
Una donna di 50 anni è stata inviata per la valutazione neurologica con una storia di due anni di disartria progressiva e disfagia. Due anni dopo l’inizio dei sintomi non era più in grado di cantare in chiesa, il suo discorso era difficile da capire, aveva difficoltà a mangiare e si lamentava del dolore alla gola. Non c’era storia di trauma cranico, nessuna storia familiare di disturbi del movimento e nessuna storia di consanguineità. All’esame la paziente aveva movimenti involontari di torsione della lingua coerenti con la distonia orolinguale. Il suo workup di laboratorio includeva livelli normali di rame, ceruloplasmina e ferritina nel siero e non sono stati trovati acanthocytes su uno striscio di sangue. Il neuroimaging iniziale non ha mostrato anomalie. Il paziente è stato provato con triexifenidile, diazepam e carbidopa/levodopa, che hanno offerto un sollievo minimo. Le iniezioni di tossina botulinica A sono state efficaci nel trattare la distonia orolinguale a un punto che le ha permesso di mangiare e cantare con difficoltà minime per periodi di due mesi. Tre anni dopo i sintomi iniziali ha sviluppato un blefarospasmo e una distonia cervicale seguita un anno dopo dalla comparsa di un parkinsonismo progressivo e simmetrico. L’esame ha rivelato anche un lieve deterioramento cognitivo. A causa dei suoi sintomi progressivi, è stata eseguita una risonanza magnetica cerebrale di follow-up che ha mostrato ipodensità bilaterali e simmetriche pesate in T2 nel globus pallidus con un’area mediale di iperintensità coerente con il segno “occhio della tigre” (vedi Figura 1). Questa nuova scoperta di imaging ha spinto a sottoporsi ad un test genetico all’età di 54 anni che ha rivelato una mutazione patogena omozigote nota (881A>T/p.N294I) confermando la diagnosi di PKAN.
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(a) T1 assiale pesato, (b) coronale T2 pesata, e (c) assiale con recupero di inversione dell’attenuazione del fluido che mostra una bassa intensità di segnale nel globus pallidus bilaterale con un’area mediale di intensità di segnale, presentando il classico segno “occhio della tigre”. (d) La risonanza magnetica assiale a inversione di attenuazione dei fluidi mostra una bassa intensità di segnale bilaterale nella substantia nigra pars reticulata.
3. Discussione
Neurodegenerazione con accumulo di ferro nel cervello (NBIA) è un termine generico per un gruppo di disturbi che si presentano con una sindrome extrapiramidale progressiva associata ad un accumulo anomalo di ferro nel cervello, in particolare nei gangli della base. La sindrome principale tra i disturbi NBIA è la PKAN che rappresenta più della metà dei casi di NBIA.
In base alle caratteristiche cliniche, la PKAN può essere classificata (Tabella 1) in (a) PKAN classica, con esordio nella prima decade e un decorso abbastanza rapido e progressivo che porta alla perdita di indipendenza da dieci a quindici anni dopo l’esordio, o (b) PKAN atipica con esordio nella seconda o terza decade e un decorso più lento che può durare 40 anni. In entrambe le forme, le distonie focali sono una caratteristica comune e prominente. I bambini con la forma classica si presentano spesso con un’andatura goffa dovuta alla distonia degli arti. Circa due terzi dei bambini con PKAN classica sviluppano anche una retinopatia pigmentaria all’inizio della malattia che può causare cecità. Con il progredire della malattia, i segni del tratto corticospinale come la spasticità, l’iperriflessia e le dita plantari estensibili diventano di supporto nella diagnosi. La distonia orolinguale, che porta a disartria e disfagia, può essere vista in entrambe le forme ma è una caratteristica comune nei pazienti atipici. I sintomi psichiatrici sono comuni nella forma atipica e possono spesso precedere qualsiasi caratteristica motoria e possono presentarsi come depressione, ansia, labilità emotiva, disturbo ossessivo compulsivo o psicosi. Il deterioramento cognitivo progressivo si verifica contemporaneamente in entrambe le forme. Un numero limitato di segnalazioni di casi positivi alla mutazione PANK2 a esordio tardivo in età adulta (vedi Tabella 2) è stato pubblicato. Per quanto ne sappiamo, il nostro paziente è il caso di esordio più vecchio con la mutazione che è stato riportato.
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La maggior parte dei casi di PKAN ha una caratteristica risonanza magnetica conosciuta come il segno dell’occhio della tigre (vedi Figura 1). L’accumulo anormale di ferro è visto come una diffusa e bilaterale bassa intensità di segnale ponderato T2 nel globus pallidus (segmenti interni ed esterni) che circonda un’area centrale di alta intensità di segnale ponderato T2 nel globus pallidus anteromediale che corrisponde alla perdita neuronale e alla gliosi e produce l’immagine di un occhio della tigre. Anomalie MRI può essere trovato presto in pazienti positivi alla mutazione, ma a volte può ritardare i sintomi clinici e, come nel nostro caso descritto, non essere visto su imaging iniziale. L’iperintensità centrale T2 può essere transitoria e svanire con il tempo, mentre l’evidenza di accumulo di ferro visto come diffuso basso segnale T2 nel globus pallidus appare più tardi e non svanisce. L’occhio della tigre era precedentemente considerato avere una correlazione uno-a-uno con la presenza di una mutazione PANK2 positiva, ma più recentemente sono stati riportati diversi casi PANK2 negativi di occhio della tigre, la maggior parte dei quali sono stati casi ad insorgenza tardiva o atipici. Pertanto, l’evidenza di accumulo di ferro nel cervello può essere visto come un’indicazione per il test genetico.
PKAN è un disordine autosomico recessivo causato da mutazioni nel gene pantotenato chinasi 2 (PANK2) sul cromosoma 20 . Sono state identificate numerose mutazioni nel gene PANK2. Le mutazioni nulle omozigoti (con conseguente troncamento della proteina) determinano la classica malattia ad esordio precoce con progressione rapida e le mutazioni missenso che probabilmente determinano una funzione parziale dell’enzima sono state associate a una malattia atipica ad esordio tardivo e a progressione più lenta. Il meccanismo con cui le mutazioni del gene PANK2 causano l’accumulo anormale di ferro e la neurodegenerazione non è chiaro. PANK2 è principalmente destinato ai mitocondri e il suo prodotto proteico catalizza la fosforilazione del pantotenato (vitamina B5) a fosfopantotenato, il primo e limitante passo della biosintesi del coenzima A. Il coenzima A è un cofattore essenziale in diverse vie metaboliche tra cui il ciclo dell’acido citrico, la biosintesi degli steroidi e dell’eme, il metabolismo degli aminoacidi e la beta-ossidazione degli acidi grassi. Il profilo metabolico dei pazienti con PKAN mostra una disfunzione mitocondriale con un elevato rapporto lattato/piruvato e una carenza di acidi grassi necessari per la sintesi della membrana cellulare. Livelli elevati di cisteina, che normalmente si coniuga con il fosfopantotenato, sono stati osservati anche nei pazienti PKAN e possono chelare il ferro e provocare la produzione di radicali liberi. Modelli animali di carenza di PANK2, topi knock-out PANK2 e un modello di mosca della frutta drosophila non sono riusciti a riprodurre la sindrome clinica osservata nell’uomo. Al contrario, sia i topi mutanti Pank2 che quelli wild type alimentati con diete carenti di pantotenato (vitamina B5) hanno prodotto un disordine progressivo del movimento nei topi wild type e una morte precoce nei topi mutanti PANK2, indicando l’importanza del metabolismo del pantotenato nella PKAN.
Il trattamento attuale per tutti i disturbi NBIA consiste nel sollievo sintomatico. I farmaci anticolinergici, come il triexifenidile e la benztropina, aiutano a ridurre la rigidità, la distonia e il tremore. Il baclofen, sia per via orale che intratecale, è utile nel trattamento della spasticità. I farmaci dopaminergici possono aiutare se c’è un parkinsonismo coesistente. Le benzodiazepine possono essere utili nel trattamento di corea, tremore e spasticità. Non esistono dati comparativi sull’efficacia di questi agenti. Poiché la distonia è una caratteristica prominente, le iniezioni di tossina botulinica A possono essere il trattamento più efficace. La stimolazione cerebrale profonda (DBS) del globus pallidus può fornire un certo sollievo. Diversi case report e serie di casi hanno mostrato miglioramenti nella parola, nella scrittura, nella deambulazione e nelle scale globali della funzione motoria e un singolo case report ha mostrato un beneficio a lungo termine. Il deferiprone, un agente chelante del ferro che attraversa la barriera emato-encefalica, è stato studiato in un piccolo studio pilota in quattro pazienti con PKAN e ha mostrato una diminuzione dell’accumulo di ferro sulla risonanza magnetica in 2 pazienti e un miglioramento da lieve a moderato della funzione motoria in tre pazienti. Un altro piccolo studio pilota con l’uso di deferiprone in nove pazienti PKAN ha dimostrato una riduzione significativa dell’accumulo di ferro alla risonanza magnetica, ma nessun miglioramento clinico significativo o miglioramento della qualità della vita. Sono previsti ulteriori studi con il deferiprone.
4. Conclusione
Segnaliamo il caso di una donna che ha sviluppato una distonia orolinguale all’età di 48 anni seguita dall’insorgenza di blefarospasmo, distonia cervicale, parkinsonismo e lieve deterioramento cognitivo. La risonanza magnetica ha dimostrato il segno diagnostico “occhio della tigre” e i test genetici hanno confermato una mutazione omozigote missenso coerente con la diagnosi di PKAN. La PKAN è un raro disordine genetico più comunemente visto nell’infanzia e nell’adolescenza, ma dovrebbe essere considerato nella diagnosi differenziale dei pazienti adulti con una storia di una sindrome extrapiramidale progressiva. Poiché i risultati radiografici in questa malattia sono abbastanza caratteristici, il test genetico dovrebbe essere eseguito se la risonanza magnetica mostra evidenza di accumulo di ferro. Le strategie di trattamento ottimali non sono note, e al momento attuale le terapie dovrebbero essere dirette alle manifestazioni specifiche della malattia.
Conflitto di interessi
L’autore dichiara che non c’è conflitto di interessi.