Clarice Starling, una giovane tirocinante dell’FBI, viene incaricata di svolgere una commissione da Jack Crawford, il capo della divisione dell’FBI che elabora i profili psicologici dei serial killer. Starling deve presentare un questionario al brillante psichiatra forense e serial killer cannibale Hannibal Lecter. Lecter sta scontando nove ergastoli consecutivi in un istituto psichiatrico del Maryland per una serie di omicidi.
La vera intenzione di Crawford, tuttavia, è quella di cercare di sollecitare l’assistenza di Lecter nella caccia a un serial killer soprannominato “Buffalo Bill”, il cui modus operandi consiste nel rapire donne sovrappeso, farle morire di fame fino a due settimane, ucciderle e scuoiarle, e gettarne i resti nei fiumi vicini. Il soprannome è stato iniziato dalla Omicidi di Kansas City come uno scherzo malato che “gli piace scuoiare le sue gobbe”. Durante tutta l’indagine, Starling torna periodicamente da Lecter in cerca di informazioni, e i due formano uno strano rapporto in cui lui le offre indizi criptici in cambio di informazioni sulla sua travagliata e tetra infanzia da orfana.
Quando la sesta vittima di Bill viene trovata in West Virginia, Starling aiuta Crawford a eseguire l’autopsia. Starling trova una pupa nella gola della vittima, e proprio come Lecter aveva previsto, è stata scotennata. Delle chiazze triangolari di pelle sono state prelevate anche dalle sue spalle. Inoltre, i rapporti dell’autopsia indicano che Bill l’ha uccisa entro quattro giorni dalla sua cattura, molto più velocemente delle sue precedenti vittime. Starling porta la pupa allo Smithsonian, dove viene inizialmente identificata come la falena nera della strega, una specie che non si trova naturalmente nel luogo in cui è stata trovata la vittima, anche se più tardi viene identificata come la falena testa di morto, una specie ancora più esotica che avrebbe dovuto essere allevata in cattività da uova importate.
Sulla base della previsione di Lecter, Starling crede che lui sappia chi è veramente Buffalo Bill. Chiede a Crawford perché è stata mandata a pescare informazioni su Buffalo Bill senza che le sia stato detto che lo stava facendo; Crawford sostiene che se avesse avuto un’agenda, Lecter l’avrebbe intuito e non avrebbe mai parlato.
In Tennessee, Catherine Baker Martin, figlia della senatrice Ruth Martin, viene rapita. Entro sei ore, la sua camicetta viene trovata sul ciglio della strada, tagliata sul retro: Il biglietto da visita di Buffalo Bill. Egli la intrappola in una oubliette e comincia a farla morire di fame. Crawford viene informato che nientemeno che il presidente degli Stati Uniti ha espresso “intenso interesse” per il caso, e che un salvataggio riuscito è preferibile. Crawford stima che abbiano tre giorni prima che Catherine venga uccisa. Starling viene mandata da Lecter con l’offerta di un accordo: se assiste al salvataggio di Catherine e alla cattura di Buffalo Bill, sarà trasferito fuori dal manicomio, cosa che ha sempre desiderato. Lecter esprime scetticismo sulla genuinità dell’offerta, ma non crede che Starling gli mentirebbe intenzionalmente.
Dopo che Starling se ne va, Lecter ricorda il passato, ricordando una conversazione con Benjamin Raspail, un ex paziente che ha poi ucciso. Durante le sedute di terapia, Raspail ha raccontato a Lecter di un ex amante, Jame Gumb: Dopo che Raspail lasciò Gumb e iniziò a frequentare un marinaio di nome Klaus, Gumb divenne geloso e uccise Klaus, usando la sua pelle per fare un grembiule. Raspail ha anche rivelato che Gumb ebbe un’epifania guardando una farfalla schiudersi.
Le ruminazioni di Lecter vengono interrotte quando il dottor Frederick Chilton – amministratore del manicomio e nemesi di Lecter – interviene. Un dispositivo di ascolto gli ha permesso di registrare l’offerta di Starling, e Chilton ha scoperto che l’accordo di Crawford è una bugia. Ne offre uno tutto suo: Se Lecter rivela l’identità di Buffalo Bill, otterrà davvero il trasferimento in un altro manicomio, ma solo se Chilton avrà il merito di aver ottenuto l’informazione da lui. Lecter accetta, ma insiste che gli sia permesso di dare le informazioni al senatore Martin di persona, nel Tennessee. All’insaputa di Chilton, Lecter ha segretamente raccolto gli ingredienti per un improvvisato grimaldello per manette, che deduce sarà utile ad un certo punto durante il viaggio.
In Tennessee, Lecter gioca brevemente con la senatrice Martin, godendo dell’angoscia della donna, ma alla fine le dà alcune informazioni su Buffalo Bill: il suo nome è William “Billy” Rubin, e ha sofferto di “antrace da avorio di elefante”, una malattia da coltellinaio. Fornisce anche un’accurata descrizione fisica. Il nome, tuttavia, è una falsa pista: la bilirubina è un pigmento della bile umana e un colorante principale delle feci umane, che il laboratorio forense confronta con il colore dei capelli di Chilton.
Starling cerca un’ultima volta di ottenere informazioni da Lecter mentre è detenuto dalla polizia. Lui offre un ultimo indizio – “desideriamo ciò che vediamo ogni giorno” – e chiede di ascoltare il suo peggior ricordo. Starling rivela che, dopo la morte del padre, fu mandata a vivere con un cugino in un ranch di pecore e cavalli. Una notte, scoprì che il fattore stava macellando gli agnelli primaverili e fuggì terrorizzata con una cavalla, anch’essa destinata al macello, che chiamò Hannah. Il contadino la catturò e la mandò in un orfanotrofio, dove trascorse il resto della sua infanzia. Lecter, vedendo il parallelismo tra gli agnelli indifesi e l’altrettanto indifesa Catherine, la ringrazia per la sua franchezza, e i due condividono un breve momento di connessione prima che Chilton la costringa ad andarsene. Poco dopo, Lecter fugge uccidendo ed eviscerando le sue guardie, usando uno dei loro volti come maschera per ingannare i paramedici.
Starling continua la sua ricerca di Buffalo Bill, deducendo che lui conosceva la sua prima vittima, Fredrica Bimmel, dalla vita quotidiana. Visita la casa di famiglia di Fredrica e scopre che sia lei che Buffalo Bill erano sarti provetti e che sta uccidendo le donne per fare un ‘vestito’ per se stesso, essendo arrivato a credere di essere transessuale ma di essere ritenuto troppo pazzo per richiedere un cambio di sesso. Facendo il giro dei soci noti di Bimmel, finisce a casa di un certo Jame Gumb, sarto e pellettiere. Starling spia una falena testa di morto in casa sua e sa chi ha trovato; tuttavia, Gumb fugge nel suo scantinato. Starling, armata solo di un revolver ma consapevole che chiamare i rinforzi comporterà la morte di Catherine, lo segue e lo uccide dopo un lungo inseguimento. Catherine viene restituita alla sua famiglia fisicamente illesa.
Lecter scrive quindi una lettera di congratulazioni a Starling, in cui spera che “gli agnelli abbiano smesso di gridare” e indica che non ha intenzione di inseguirla. Prevede anche correttamente che salvare Catherine Martin può aver concesso a Clarice un po’ di sollievo, ma che il silenzio non diventerà mai eterno, preannunciando le sue motivazioni per una continua carriera all’FBI. Il romanzo si conclude con Clarice che dorme tranquillamente “nel silenzio degli agnelli”.