Clarice Starling, en ung FBI-praktikant, bliver bedt om at udføre et ærinde af Jack Crawford, lederen af den FBI-afdeling, der udarbejder psykologiske profiler af seriemordere. Starling skal fremlægge et spørgeskema for den geniale retsmedicinske psykiater og kannibalistiske seriemorder Hannibal Lecter. Lecter afsoner ni livstidsdomme i træk på en psykiatrisk institution i Maryland for en række mord.
Crawfords egentlige hensigt er imidlertid at forsøge at bede Lecter om hjælp i jagten på en seriemorder med navnet “Buffalo Bill”, hvis metode går ud på at kidnappe overvægtige kvinder, sulte dem i op til to uger, dræbe og flå dem og smide resterne i nærliggende floder. Kaldenavnet blev startet af Kansas Citys drabsafdeling som en syg joke om, at “han kan lide at flå sine bukler”. Under hele efterforskningen vender Starling med jævne mellemrum tilbage til Lecter for at få oplysninger, og de to danner et mærkeligt forhold, hvor han giver hende kryptiske spor til gengæld for oplysninger om hendes urolige og dystre barndom som forældreløs.
Da Bills sjette offer bliver fundet i West Virginia, hjælper Starling Crawford med at foretage obduktionen. Starling finder en puppe i halsen på offeret, og ligesom Lecter havde forudsagt, er hun blevet skalperet. Trekantede hudstykker er også blevet taget fra hendes skuldre. Desuden viser obduktionsrapporterne, at Bill havde dræbt hende inden for fire dage efter hendes tilfangetagelse, hvilket er meget hurtigere end hans tidligere ofre. Starling tager puppen med til Smithsonian, hvor den i første omgang identificeres som den sorte heksemøl, en art, der ikke forekommer naturligt, hvor offeret blev fundet, men senere identificeres den som dødshovedmøl, en endnu mere eksotisk art, der skulle opdrættes i fangenskab fra importerede æg.
På baggrund af Lecters forudsigelse mener Starling, at han ved, hvem Buffalo Bill virkelig er. Hun spørger Crawford, hvorfor hun blev sendt ud for at fiske efter oplysninger om Buffalo Bill uden at få at vide, at hun gjorde det; Crawford hævder, at hvis hun havde haft en dagsorden, ville Lecter have fornemmet det og aldrig have sagt noget.
I Tennessee bliver Catherine Baker Martin, datter af senator Ruth Martin, kidnappet. Inden for seks timer bliver hendes bluse fundet i vejkanten, skåret op ad ryggen: Buffalo Bills visitkort. Han fanger hende i en oubliette og begynder at udsulte hende. Crawford får at vide, at ingen ringere end USA’s præsident har udtrykt “intens interesse” for sagen, og at en vellykket redning er at foretrække. Crawford skønner, at de har tre dage, før Catherine bliver dræbt. Starling sendes til Lecter med et tilbud om en aftale: Hvis han hjælper med at redde Catherine og fange Buffalo Bill, vil han blive flyttet ud af anstalten, hvilket han hele tiden har længtes efter. Lecter udtrykker skepsis over for tilbuddets ægthed, men han tror ikke på, at Starling med vilje ville lyve over for ham.
Når Starling går, mindes Lecter fortiden og mindes en samtale med Benjamin Raspail, en tidligere patient, som han til sidst havde myrdet. Under terapisessioner fortalte Raspail Lecter om en tidligere elsker, Jame Gumb: Efter at Raspail forlod Gumb og begyndte at gå ud med en sømand ved navn Klaus, blev Gumb jaloux og myrdede Klaus og brugte hans hud til at lave et forklæde. Raspail afslørede også, at Gumb fik en åbenbaring, da han så en sommerfugl klække.
Lecters grublerier bliver afbrudt, da Dr. Frederick Chilton – anstaltens administrator og Lecters selvudnævnte nemesis – træder ind. Et lytteapparat gjorde det muligt for ham at optage Starlings tilbud, og Chilton har fundet ud af, at Crawfords aftale er en løgn. Han tilbyder sin egen: Hvis Lecter afslører Buffalo Bills identitet, vil han ganske vist blive overført til et andet asyl, men kun hvis Chilton får æren for at have fået oplysningerne fra ham. Lecter går med til det, men insisterer på, at han skal have lov til at give oplysningerne til senator Martin personligt i Tennessee. Uden at Chilton ved det, har Lecter i hemmelighed samlet ingredienserne til en improviseret håndjernslåsestik, som han udleder vil være nyttig på et tidspunkt under rejsen.
I Tennessee leger Lecter kortvarigt med senator Martin og nyder kvindens kvaler, men giver hende til sidst nogle oplysninger om Buffalo Bill: han hedder William “Billy” Rubin, og han har lidt af “elefantelbenmyrrax”, en knivmagersygdom. Han giver også en præcis fysisk beskrivelse. Navnet er dog en afledningsmanøvre: bilirubin er et pigment i menneskets galde og et hovedfarvestof i menneskelig afføring, som det retsmedicinske laboratorium sammenligner med farven på Chiltons hår.
Starling forsøger en sidste gang at få oplysninger fra Lecter, da han er i politiets varetægt. Han tilbyder et sidste spor – “vi begærer det, vi ser hver dag” – og kræver at høre hendes værste minde. Starling afslører, at hun efter sin fars død blev sendt til at bo hos en fætter på en fåre- og hestefarm. En nat opdagede hun, at landmanden slagtede forårslammerne, og hun flygtede i rædsel med en hoppe, der også var bestemt for slagteriet, og som hun kaldte Hannah. Bonden fangede hende og sendte hende på et børnehjem, hvor hun tilbragte resten af sin barndom. Lecter, der ser parallellerne mellem de hjælpeløse lam og den lige så hjælpeløse Catherine, takker hende for hendes åbenhjertighed, og de to deler et kort øjeblik af samhørighed, inden Chilton tvinger hende til at gå. Kort efter undslipper Lecter ved at dræbe og udpine sine vagter og bruge et af deres ansigter som maske for at narre paramedicinere.
Starling fortsætter sin søgen efter Buffalo Bill og udleder, at han kendte sit første offer, Fredrica Bimmel, fra dagligdagen. Hun besøger Fredricas familiehjem og opdager, at både hun og Buffalo Bill var dygtige skræddere, og at han dræber kvinderne for at lave et “jakkesæt” til sig selv, efter at han var kommet til at tro, at han var transseksuel, men blev anset for sindssyg til at ansøge om kønsskifte. Ved at forhøre sig hos Bimmels kendte omgangskreds ender hun hos en vis Jame Gumb, en skrædder og læderarbejder. Hun spotter en dødshovedmøl i hans hjem og ved, hvem hun har fundet; Gumb flygter dog ind i sin kælder. Starling, der kun er bevæbnet med en revolver, men som er klar over, at hvis hun tilkalder forstærkning, vil det medføre Catherines død, følger efter ham og dræber ham efter en langvarig jagt. Catherine returneres fysisk uskadt til sin familie.
Lecter skriver derefter et lykønskningsbrev til Starling, hvori han håber, at “lammene er holdt op med at skrige”, og antyder, at han ikke har nogen planer om at forfølge hende. Han forudsiger også korrekt, at redningen af Catherine Martin måske har givet Clarice en vis lettelse, men at stilheden aldrig vil blive evig, hvilket varsler hendes motiver for en fortsat karriere i FBI. Romanen slutter med at Clarice sover fredeligt “i lammernes stilhed”.