A szakirodalmi keresés során 16 olyan jelentést találtunk, amelyek teljes példányát beszereztük és elolvastuk. Ezek közül 10-et kizártak (kiegészítő fájl 2), mivel nem feleltek meg a befogadási kritériumoknak. Ezek egy része áttekintő vagy egyéb cikk volt, amelyek klinikai információit más publikációkban megismételték, de mindig feltüntetve. Amennyiben a duplikált jelentésekben ugyanazon betegekről állt rendelkezésre információ, a legteljesebb klinikai információval rendelkező tanulmányokat használtuk fel.
A hat bevont tanulmány részleteit a 3. kiegészítő fájl tartalmazza. Mind a hat vizsgálatot otthoni beadás keretében végezték, a kezdeti szakmai vizsgálat és tanácsadás után. Öt tanulmányban kifejezetten szerepelt, hogy a vizsgálat kezdetétől számított legalább négy héten belül más kezelés nem engedélyezett. A szemölcsök elhelyezkedése nőknél túlnyomórészt vulvar vagy perianalis, férfiaknál pedig pénisz vagy perianalis volt. Öt vizsgálatot Észak-Amerikában vagy az Egyesült Királyságban végeztek 5%-os vagy 1%-os imiquimod krémmel (Aldara, 3M Pharmaceuticals) , egyet pedig Pakisztánban végeztek egy helyben gyártott 2%-os krémmel. Ez utóbbi vizsgálatot annak ellenére bevonták, hogy nem volt egyértelmű a készítmény összetétele vagy az alkalmazott készítmény jellege (a cikk címe szerint egy imikimod-analógot használtak). Az előzetes szándék azonban az volt, hogy érzékenységi elemzést végezzenek, különösen a dózis tekintetében. Négy vizsgálatban heti háromszor 6-10 órán át éjszakai alkalmazást alkalmaztak , egy vizsgálatban heti háromszor 24 órán át, a másikban (2%-os krém) pedig naponta kétszer, öt egymást követő napon keresztül alkalmazták, kétnapos pihenőidővel az ismételt kezelés előtt. A kezelés időtartama túlnyomórészt 16 hét volt (egy vizsgálat 8 hétig tartott, 24 órás időtartamú alkalmazással), további 10-16 hétig tartó követéssel, hogy ellenőrizzék a kiújulást.
A vizsgálatok mindegyike randomizált és kettős vak volt. Egyetlen tanulmány sem írta le a randomizálási folyamatot, kettő pedig közölte, hogy a kezelés és a placebo vizuálisan azonos volt. Valamennyi vizsgálatban megfelelően leírták a visszalépések számát és okait. A minőségi pontszám ezért négy tanulmányban 3, két tanulmányban pedig 4 volt (3. kiegészítő fájl) a maximálisan lehetséges 5 pontból és a minimálisan lehetséges 1 pontból.
Minden tanulmányban leírták a genitális szemölcsök diagnosztizálására szolgáló diagnosztikai eljárásokat. Ez általában (öt tanulmányból négyben) a klinikai vizsgálat kombinációja volt, amelyet biopszia és szövettan egészített ki. Egy tanulmány genetikai technikákat alkalmazott a HPV 6 és 11 azonosítására . Egy kivételével minden vizsgálatban a szemölcsök területét szemrevételezéssel és térképezéssel, valamint fényképezéssel értékelték, így a kezdetben meglévő szemölcsöket azonosították, területüket kiszámították és idővel megmérték, és minden új szemölcsöt hasonlóképpen azonosítottak és területüket megmérték.
A vizsgálati populációk mind felnőttek voltak. Ötben férfiak és nők is részt vettek, bár az egyikben a férfiak aránya meghaladta a 90%-ot. Egy tanulmány csak nőket vizsgált . Öt vizsgálatban a HIV szeronegativitás volt a követelmény, egy másikban pedig csak HIV-fertőzött betegeket vizsgáltak .
hatásosság
Teljes szemölcseltávolítás
Az adatok összevonását mind az öt, immunkompetens betegekkel végzett vizsgálat esetében figyelembe vették (és kizárták a HIV-fertőzött betegekkel végzett egy vizsgálatot ). Érzékenységi elemzéseket végeztek az imiquimod koncentrációja és a nemek szerint (a Beutner és munkatársai, 1998b alapján a férfiakra vonatkozó adatokat használták, akik a vizsgált populáció több mint 90%-át tették ki). Nem állt rendelkezésre elegendő információ (sem a vizsgálatok számát tekintve), sem a kezelések közötti különbség (időtartam, intenzitás és a kiújulást követő nyomon követés) ahhoz, hogy külön elemzéseket lehessen végezni.
A szemölcsök teljes eltűnéséről mind az öt, HIV-negatív betegekkel végzett vizsgálatban beszámoltak (1. ábra). Ezt az imikimod legmagasabb koncentrációjával kezelt betegek 51%-ánál (95%-os konfidenciaintervallum 45%-56%) érték el (egy vizsgálatban 2%, négyben 5%), de a placebokrémmel kezelt betegeknek csak 6%-ánál (3%-8%). Az NNT 2,2 volt (95%-os konfidenciaintervallum 2,0-2,6). Ez azt jelenti, hogy két beteget kell 8-16 héten keresztül 2%-os vagy 5%-os imiquimoddal kezelni ahhoz, hogy egyiküknél teljesen eltűnjenek a szemölcsök (1. táblázat). Az 5%-os imiquimod esetében négy vizsgálatban hasonló eredmények születtek. Két vizsgálatban lényegesen kevesebb beteg gyógyult meg 1%-os imiquimoddal, és ennél a koncentrációnál az NNT 9,5 volt (5,9-25). Három vizsgálatban az eredmények kedvezőbbek voltak a nők (átlagosan 72%-os gyógyulás), mint a férfiak (átlagosan 37%-os gyógyulás) esetében.
Az 5%-os (sárga) vagy 2%-os (piros) imiquimoddal végzett kezelés végére kitisztult szemölcsök. A szimbólum mérete a vizsgálat méretével arányos.
A teljes szemölcseltisztulás szempontjából az imiquimod 5%-os krém szignifikánsan hatékonyabb volt, mint az imiquimod 1%-os krém (1. táblázat), az NNT-k bizalmi intervallumai nem fedték egymást (z = 6,5, p < 0,001). Az imikimod hatékonyabb volt a nőknél (72%-uknál a kezelés végére a szemölcsök teljesen eltűntek), mint a férfiaknál (37%); az NNT-k bizalmi intervallumai nem fedték egymást (z = 4,2, p < 0,001).
A szemölcs területének legalább 50%-os csökkenése
Ezt a kimenetelt négy, 5%-os imiquimoddal végzett vizsgálatban jelentették, ahol a betegek 72%-a (67%-78%) érte el ezt a kimenetelt, szemben a placebóval végzett 20%-kal (15%-25%). Az NNT 1,9 (1,7-2,2) volt. Ez azt jelenti, hogy két beteget kell 8-16 héten keresztül 5%-os imiquimoddal kezelni ahhoz, hogy egyikük szemölcsfelülete legalább 50%-kal csökkenjen (1. táblázat). Két vizsgálatban lényegesen kevesebb beteg gyógyult meg 1%-os imiquimoddal, és ennél a koncentrációnál az NNT 8,1 (4,7-30) volt. A nemek szerinti elemzéshez rendelkezésre álló vizsgálatok és betegek száma kicsi volt (1. táblázat), és az eredmények kedvezőbbek voltak a nők esetében (átlagosan 85%-ban legalább 50%-os csökkenés), mint a férfiaknál (átlagosan 68%). 5%-os imikimodkrém szignifikánsan hatékonyabb volt a szemölcs területének legalább 50%-os csökkenésében, mint az 1%-os imikimodkrém (1. táblázat), és az NNT-k konfidenciaintervallumai nem fedték egymást (z = 7,1, p < 0,001). Az imikimod hatékonyabb volt a nőknél (85%-uknál legalább 50%-kal csökkent a szemölcs területe), mint a férfiaknál (37%); az NNT-k bizalmi intervallumai között átfedés volt. Túl kevés vizsgálat volt azonban ahhoz, hogy ez a következtetés megbízható legyen (1. táblázat).
A szemölcsök teljesen meggyógyultak és nem újultak ki
Mivel a kezelés célja a szemölcsök kiújulás nélküli eltűnése, ezt az eredményt keresték. Három, 5%-os imiquimoddal végzett vizsgálatban közölték a randomizált betegek számát, a kezelés végén teljesen megtisztult betegek számát, valamint azoknak a betegeknek a számát, akik a kezelés végén teljesen megtisztultak, és akiknél a következő 10-16 hétben új szemölcsöt észleltek. Következésképpen ki lehetett számítani azon betegek számát, akik teljesítették ezt az eredményt, a kezelési szándékot jelölő nevezőként a randomizált betegek számát használva.
A szemölcsök az imiquimod 5%-kal kezelt betegek 37%-ánál (31%-43%), a placebóval kezelt betegek 4%-ánál (2%-6%) teljesen meggyógyultak és nem újultak ki. Az NNT 3,0 (2,5-3,8) volt. Ez azt jelenti, hogy három beteget kell 8-16 héten keresztül 5%-os imiquimoddal kezelni ahhoz, hogy közülük egynél a szemölcsök teljesen eltűnjenek, és ne újuljanak ki (1. táblázat). Két vizsgálatban lényegesen kevesebb beteg gyógyult meg 1%-os imiquimoddal, és ennél a koncentrációnál az NNT 10 volt (6,4-26).
Az 5%-os imiquimod krém szignifikánsan hatékonyabb volt az 1%-os imiquimod krémnél abban, hogy a kezelés végére a szemölcsök teljesen eltűntek és nem újultak ki (1. táblázat), és az NNT-k konfidenciaintervallumai nem fedték egymást (z = 5.2, p < 0,001).
Új szemölcsök
Három vizsgálat a vizsgálat kezdete után és a kezelés vége előtt megjelent új szemölcsök számáról is beszámolt. Az 5%-os imiquimoddal kezeltek 30%-ánál (24-36%), az 1%-os imiquimoddal kezeltek 48%-ánál (41-55%) és a placebóval kezeltek 48%-ánál (42-55%) jelentek meg új szemölcsök. A vizsgálat kezdete óta megjelenő és a vizsgálat végére teljesen eltűnt új szemölcsök aránya az 5%-os imiquimoddal 39% (24%-54%; 41 beteg), placebóval 21% (12%-30%; 78 beteg) volt, az NNT pedig 5,4 (2,8-91) (1. táblázat). Ez azt jelenti, hogy minden öt olyan betegre, akinél a vizsgálat kezdete után új szemölcsök jelentek meg, eggyel több betegnél tűntek el az új szemölcsök a kezelés végére, mint a placebóval kezelteknél.
Újbóli megjelenés
Három vizsgálatban számoltak be a kezelés befejezését követő 10-16 hétben történő újbóli megjelenésről (a korábban teljesen eltűnt új szemölcsökkel rendelkező betegek számaként definiálva). Az 5%-os imiquimoddal kezeltek közül 18/112 betegnél (16%; 95%-os konfidenciaintervallum 9% és 23% között), az 1%-os imiquimoddal kezeltek közül 2/30 (7%; 2% és 16% között), a placebóval kezeltek közül pedig 1/13 (8%; -7% és 22% között) betegnél fordult elő kiújulás. A három nagy vizsgálatban 121/254 betegnél az 5%-os imiquimoddal végzett kezelés végén a szemölcsök eltűntek, és közülük csak 27/121 betegnél (22%) fordult elő kiújulás vagy újrafertőződés.
Véletlenszerű hatások alkalmazása
Mivel a vizsgálatok klinikailag homogének voltak, a relatív előnyök kiszámításához rögzített hatású modellt használtak. A véletlenszerű hatások modelljének használata nem hozott volna számottevő különbséget, eltekintve azon betegek számától, akiknél a szemölcs területe 1%-os imiquimoddal 50%-kal csökkent. A fix hatások modelljével megállapított 1,5 (1,1-2,1) relatív előny 1,5-re (1,0-2,4) változott volna véletlenszerű hatások alkalmazásával.
Mellékhatások
A 4. kiegészítő fájlban a mellékhatások mérésének részleteit, valamint a mellékhatásokat és a visszalépéseket mutatják be. A legtöbb vizsgálatban a krém felvitelének helyén jelentkező helyi bőrreakciókat a betegek és az orvosok skálák segítségével értékelték, bár nem minden eredményt jelentettek egységesen.
A leggyakrabban jelentett nemkívánatos események a helyi viszketés, az erythema, az égés és az erózió vagy a kisebesedés voltak. A mérsékelt vagy súlyos nemkívánatos hatások arányát a 4. kiegészítő fájl tartalmazza. Ezeket nem vonták össze, mivel nem volt egyértelmű, hogy a kimenetelek azonosak, a nevezőként bevont betegek száma nem volt egyértelmű, és az imiquimodra és a placebóra vonatkozóan nem mindig adtak információt. Nem lehetett kiszámítani a károsodáshoz szükséges számokat, sem a mérsékelt vagy súlyos reakciókat mutató betegek súlyozott százalékos arányát. A tanulmányok azt jelezték, hogy amikor a helyi reakciók problémákat okoztak, a kezelés átmeneti “szüneteltetése” visszafordította azokat, majd a kezelés újra elkezdődött.
A visszavonásokat és a visszavonás okát egyértelműen leírták. A megvonás minden okát megadták, túlnyomórészt a kezelési csoporthoz való hozzárendeléssel együtt. A kezeléssel kapcsolatos megvonások közé tartozott a mellékhatások miatti megvonás és a hatás hiánya miatti megvonás. A nemkívánatos hatás miatti visszavonásokat is megadták, így a hatás hiánya miatti visszavonások aránya kiszámítható volt.
A nemkívánatos hatás miatti visszavonások tekintetében nem volt különbség a placebo és az imikimod között sem az összes koncentráció (relatív kockázat 1,7; 95%-os konfidenciaintervallum 0,4-9,9), sem az 5%-os krém (relatív kockázat 1,9; 0,4-10, 2. táblázat) esetében. A hatékonyság hiánya miatti visszalépést öt vizsgálatban írták le, és az egyes vizsgálatokban az imiquimod legmagasabb koncentrációjára (2% vagy 5%) vonatkozó információk összevonása azt mutatta, hogy a betegek 1,7%-a (0,3%-3,1%) lépett vissza az imiquimod hatásának hiánya miatt, szemben a placebo esetében tapasztalt 7,4%-kal (4,3%-11%). A relatív kockázat 0,3 (0,1-0,7), az NNH pedig -18 (-11-48) volt. Ez azt jelenti, hogy minden 18, 2%-os vagy 5%-os imiquimoddal kezelt betegre eggyel kevesebb beteg hagyja abba a kezelést a hatás hiánya miatt, mint amennyi placebóval történt volna.
Imiquimod hiv-fertőzött betegeknél
Az ebben a környezetben végzett egyetlen vizsgálat kevés előnyt mutatott a szemölcsök teljes eltűnése szempontjából (kiegészítő fájl 3). A legalább 50%-kal csökkent szemölcsök területének aránya 38% volt, ami szignifikánsan jobb, mint a placebóval elért 14%-os arány (kiegészítő fájl 3). Az új szemölcsök megjelenése hasonló volt. A mellékhatások hasonlóak voltak a nem HIV-fertőzött egyénekhez, bár egy férfinál a prepuce és a glans penis duzzanata és fájdalma elegendő volt ahhoz, hogy körülmetélést tegyen szükségessé.