Gyermekkori konjugált hyperbilirubinémia – Diagnózis és kezelés

Kép: “Baba az újszülött intenzív osztályon.” Szerző: Jacoplane (legalábbis a szülei) – Saját munka. Licenc: CC BY-SA 3.0

Bevezetés

A bilirubin egy pigment (tetrapirrol), amely a normál katabolikus út során a hemcsoportból képződik. Ez tehát az érett vörösvértestek pusztulásának hulladékterméke. Anyagcseréje szerint konjugált (a direkt bilirubinnal korrelál) és nem konjugált bilirubinra (az indirekt bilirubinnal korrelál) osztható.

Kép: Johndheathcote: “A hem lebontása a makrofágokban és a bélben”. Licenc: CC BY-SA 3.0

A hiperbilirubinémia a vér megemelkedett bilirubin-koncentrációjaként definiálható, amely sárgaság (más néven icterus) formájában jelentkezik. A sárgaság akkor jelentkezik, amikor a sárga bilirubin pigmentek lerakódnak a bőrben, a szklerában, a nyálkahártyákon és más szövetekben, ami sárgás elszíneződéshez vezet.

A bilirubin normál tartománya:

• A szérum teljes bilirubin 0,2 és 1,2 mg/dl között van.
• A szérum direkt bilirubin 0,2 mg/dl között van.1 és 0,4 mg/dl között van.

Hyperbilirubinémiának minősül, ha:

• A szérum direkt bilirubin ≥ 1 mg/dl (ha az összes bilirubin < 5mg/dl).
• A szérum konjugált bilirubin az összes bilirubin > 20%-a (ha az összes bilirubin > 5mg/dl).

A gyermekkori konjugált hiperbilirubinémia etiológiája

Egyes újszülötteknél, különösen koraszülötteknél, a bilirubin enyhe emelkedése normálisnak tekinthető, azonban ezt mindig meg kell vizsgálni, mert a konjugált bilirubin rovására történő magas bilirubinszint soha nem tekinthető normálisnak.

Számos betegség okozhat hyperbilirubinémiát, de nagyjából két csoportba sorolhatók: extrahepaticus betegségek (pre-hepaticus okok, mint a vörösvértestek intrinsic defektusából eredő hemolízis vagy a vörösvértestek megrepedéséhez vezető extrinsic okok, illetve posthepaticus okok, beleértve az epeúti elzáródást) és intrahepaticus betegségek (májbetegségek).

A konjugált hyperbilirubinémiának számos állapota van gyermekeknél :

• Fertőzések: Vírusos (hepatitis A-E, herpesz, adenovírus, citomegalovírus, HIV); bakteriális (szepszis, húgyúti fertőzések), rubeola, tuberkulózis stb.
• Az epevezeték elzáródását okozó betegségek, mint például epeúti atrézia, az epevezeték perforációja, epekövesség, stb
• A hormonrendszer betegségei: hypothyreosis, septoopticus dysplasia, stb.
• Genetikai/metabolikus: cisztás fibrózis, Alagille-szindróma, alfa-1-antitripszin stb.
• Tárolási rendellenességek:
• Expozíció sok gyógyszerrel, beleértve a ceftriaxont, metotrexátot, eritromicint, tetraciklint stb.

A gyermekkori konjugált hyperbilirubinémia diagnózisa

A történet

A gyermekkori hyperbilirubinémia diagnózisának felállításához nagyon fontos a jó klinikai anamnézis felvétele, beleértve a szülők és a közeli rokonok kóros előzményeit, többek között a szülők közötti vérrokonság esetleges fennállását, a terhesség és a szülés alatti esetleges komplikációkat, a születés előtti vagy utáni esetleges fertőző betegségnek való kitettséget (például hepatitis, malária, citomegalovírus és leptospirózis).

Kép: Martin Pot: “Újszülött csecsemő az újszülöttkori sárgaság kezelésére alkalmazott fényterápiában”. Licenc: CC BY 3.0

Vizsgálat

A fizikai vizsgálat nagyon fontos a hyperbilirubinémia diagnózisában. A fő jel a sárgaság vagy a sclera, a nyálkahártyák és a bőr sárgás elszíneződése. A csecsemő vizelete sötétté válik, és az októl függően a széklet fehér lehet.

A központi idegrendszeri megbetegedés (amit kernicterusnak vagy bilirubin encephalopathiának neveznek) megállapítása érdekében rendkívül fontos a csecsemő neurológiai vizsgálata is (reflexek és külső ingerekre adott válasz). Ez súlyos hyperbilirubinémia jelenlétét jelzi.

Az egyéb fontos vizsgálandó paraméterek közé tartoznak a növekedési paraméterek, az életjelek, a szív- és légzési zörejek, a hasi vizsgálat (a lép vagy a máj rendellenes növekedésének megállapítása érdekében).

A gyermekkori konjugált hyperbilirubinaemia laboratóriumi vizsgálatai

A szükséges laboratóriumi vizsgálatok a következők:

1. Teljes vérkép, amely a hemolízis szűréséhez szükséges.
2. A szérum aminotranszferázok szintjét a májfunkció vizsgálatára végzik. Ezek közé tartozik az aszpartát-aminotranszferáz és az alanin-aminotranszferáz .
3. Vírusok szerológiai szűrése.
4. Alkalifoszfatáz, mivel emelkedése az epeutak elzáródására utalhat.
5. Gamma-glutamil-transzpeptidáz, amelynek szintje segíthet az emelkedett ALP hepatikus forrásának megkülönböztetésében más okoktól.
6. Frakcionált bilirubin.

A diagnózishoz egyébként májfunkciós vizsgálatok (LFT vagy LF) szükségesek, ezek közé tartozik a protrombinidő (PT/INR), az aktivált parciális tromboplasztinidő (aPTT), az albumin, a bilirubin (direkt és indirekt) és a májtranszaminázok (AST és ALT). A biopsziát és a képalkotó vizsgálatokat általában azoknak az eseteknek tartják fenn, amelyeknél a diagnózis nem egyértelmű, vagy elvetik az obstruktív kórképeket.

A gyermekkori konjugált hyperbilitubinaemia cholestatikus okai

Biliaris atresia

A konjugált hyperbilirubinaemia másik nagyon gyakori oka az epeúti atresia. A betegnél az extrahepatikus epeútfa különböző pontjain teljes vagy részleges elzáródása állhat fenn; a leggyakrabban érintett szakaszok azonban a májvezeték és a közös epevezeték. A részleges elzáródást általában az epevezeték mentén kialakult fibrogyulladás okozza.

Ez a fibrogyulladás egy perinatális betegség, általában vírusfertőzés következménye, amely az epevezeték nyálkahártyáját érinti. A fertőzés előrehaladtával az immunrendszer reagál, és a nyálkahártyán hámvastagodás alakul ki, ami a csatorna elzáródásához vezet. Az idő előrehaladtával a burjánzó nyálkahártyán szklerózis és fibrózis alakul ki, ami az élet első hónapjában teljes ductus atresiát és annak későbbi szövődményeit okozza.

Az epeúti atresia diagnózisában is nagyon fontos a teljes klinikai anamnézis felvétele, a jó fizikális vizsgálat és a korábban említett laboratóriumi vizsgálatok elvégzése, azonban ebben az esetben a képalkotó eljárások (mint az ultrahang, a hepatobiliaris scan (HIDA) vagy akár az intraoperatív cholangiogram) nagyon hasznosak lehetnek a betegség diagnózisában.

Az epeúti atrézia korrekciójában egyetlen elsődleges orvosi kezelés sem hatékony, ezért a diagnózis megerősítése után sebészeti beavatkozásra van szükség, és sok esetben maga a műtét is diagnosztikus lehet. Ez történhet intraoperatív cholangiogram vagy Kasai portoenterosztómia formájában. A májtranszplantáció súlyos esetekre van fenntartva.

Choledochalis ciszták

Végül a choledochalis ciszták, ismertebb nevén a veleszületett epevezeték-tágulat, szintén okozhatnak konjugált hyperbilirubinémiát. A leggyakoribb veleszületett rendellenesség a choledochalis ciszta az extrahepatikus epevezeték kitágulása (minden 100.000-150.000 újszülöttből 1). A choledochalis ciszták tünetei bármely életkorban jelentkezhetnek, azonban csecsemőknél és gyermekeknél jellemzően obstruktív sárgasággal és hasi fájdalommal együtt jelentkeznek. Előszeretettel fordulnak elő nőknél, a nők és férfiak aránya körülbelül 3-4:1. Bizonyos ázsiai fajokban gyakoribbak.

A choledochalis ciszták típusai: Kezdetben a choledochalis ciszták három típusát írták le, de Todani és munkatársai tovább osztályozták ezeket öt típusba, amelyeket az alábbiakban ismertetünk:

1. I. típus: A közös epevezeték tágulata áll fenn. Ez lehet cisztás, fokális vagy fusiform (az esetek 90-95%-ában látható).
2. II. típus: Itt az extrahepatikus epevezeték divertikuluma látható.
3. III. típus: Jellemzőek a choledochocelák.
4. IV. típus: Két típusa van, a IV-A és a IV-B típus. A IV-A típus a második leggyakoribb típus, és az epeutak intrahepatikus és extrahepatikus tágulatát egyaránt jelenti. A IV-B típus a többszörös extrahepatikus ciszták ritka malformációját foglalja magában.
5. V. típus: Ezt a típust Caroli-kórnak is nevezik, amikor májfibrózissal társul. Az V. típus egyetlen vagy többszörös intrahepatikus cisztát foglal magában.

Kép: “A choledochalis ciszták 5 típusa. I. típus: Az extrahepatikus epevezeték tágulata; II. típus: Ciszta a közös epevezetékből (CBD); III. típus: Choledochocele vagy a CBD disztális részének tágulata, IV. típus: Mind az extrahepatikus, mind az intrahepatikus epevezeték tágulata; V. típus: Caroli-kór, csak az intrahepatikus ductus tágulata. CHD: közös májvezeték, LHD: Bal oldali májvezeték és RHD: Jobb oldali májvezeték.” I., Drriad. Licenc: CC BY-SA 3.0

Ez általában 1-3 hónapos csecsemőknél fordul elő. Klinikailag lázzal, a has jobb felső kvadránsában jelentkező fájdalommal, akolikus vagy sápadt széklettel és hepatomegáliával jelentkeznek, és ez a kép hasonlít az epeúti atresiához. A choledochalis ciszta prenatális diagnózisa esetén a sárgaság csak a születés után 1-3 héttel jelentkezik. Ha a choledochalis ciszta később jelentkezik, klinikailag csak 2 éves kor után válik nyilvánvalóvá, és a hasi fájdalom, a tapintható hasi tömeg és a sárgaság klasszikus hármasával jelentkezhet; ebből kettő a gyermekek közel 85%-ánál a megjelenéskor megtalálható. További gyakori jellemző az epehólyaghurut, a hasnyálmirigy-gyulladás és a ciszta megrepedése miatt kialakuló epeúti peritonitis.

A végleges diagnózis felállításához laboratóriumi vizsgálatokra, valamint képalkotó eljárásokra van szükség. A laboratóriumi vizsgálatok közé tartoznak a hagyományos májfunkciós vizsgálatok, a CBC és a véralvadási profilok. A képalkotó vizsgálatok közé tartozik többek között az ultrahangvizsgálat, a komputertomográfia, a mágneses rezonancia képalkotás, a mágneses rezonancia kolangiopankreatográfia és az endoszkópos retrográd kolangiopankreatográfia.

A choledochalis ciszták diagnózisában segít az ultrahangvizsgálat, amely gyermekeknél nagyon magas, 97%-os specificitással rendelkezik, de antenatálisan alacsony a diagnosztikus pontossága; ezért elsődleges képalkotó diagnosztikai módszerként alkalmazzák a születés után 2 hétnél tovább fennálló újszülöttkori sárgaság esetén. Hasznos a choledochalis ciszták és az epeúti atresia megkülönböztetésében is.

A komputertomográfiás vizsgálat alkalmazása a choledochalis ciszták diagnosztizálásában ellentmondásos. A kis méretű ciszták vagy choledochocele a CT-vizsgálatokon kimaradnak, de a mágneses rezonanciás kolangiopankreatográfián (MRCP) könnyen láthatóak. A CT-vizsgálat jobb lehet az MRCP-nél a posztoperatív időszakban a biliáris-enterikus anasztomózis helyének kimutatásában és annak esetleges szűkületének meghatározásában.

A mágneses rezonanciás kolangiopankreatográfia (MRCP) jobb az elváltozások kimutatásában és meghatározásában. Napjainkban arany standardnak számít a choledochalis ciszták képalkotásában; hátránya azonban, hogy nem képes pontosan kimutatni az anomális pancreaticobiliaris egyesülést. Ennek ellenére ez nem játszik jelentős szerepet a betegkezelés meghatározásában. Ráadásul az MRCP érzékenysége nagyobb a felnőtteknél, mint a csecsemőknél.

Az endoszkópos retrográd kolangiopankreatográfia (ERCP) a legjobb eszköz az epeúti anatómia megismerésére, és így hasznos a choledochalis ciszták diagnózisában.

A kezelés elsősorban a sebészeti beavatkozás. A múltban a choledochalis ciszták sebészi kezelésére ciszta-enterosztómia (amely lehet ciszta-duodenektómia vagy ciszta-jejunosztómia) néven ismert belső drénezési eljárást végeztek; azonban a műtétet követően különböző szövődmények jelentkeztek, mint például rosszindulatú daganat a megmaradt cisztában, pancreatitis és cholangitis; ezért ezeket elhagyták.

A jelenleg ajánlott műtéti eljárás a ciszta kimetszése, majd Roux-en-Y hepaticojejunosztómia vagy choledochojejunosztómia. A ciszta kimetszése miatt posztoperatívan csökken a szűkület kialakulásának gyakorisága. Más alternatívákat, pl. hepatikus duodenotómiát javasoltak, hogy az anasztomózis a posztoperatív szövődmények esetén elérhető legyen az ERCP számára. A hepatikus duodenotómia alkalmazása azonban nem széles körben elfogadott, mivel epeúti refluxot és cholangitist okozhat.

A ciszta kimetszése után az intrahepatikus csatornák szondázása és bőséges mosása sóoldattal szükséges az iszap és az esetleges kövek teljes eltávolításához a csatornarendszerből. Továbbá az elzáródás jelen lehet a tágítható proximális epeúti rendszerben is. Következésképpen a ciszta kimetszése előtt kötelező az intraoperatív cholangiográfia.

A gyermekkori konjugált hyperbilirubinaemia genetikai defektusai

A hyperbilirubinaemiával és intrahepatikus cholestasisszal kapcsolatos számos örökletes szindróma létezik. Sok közülük genetikai mutációkkal függ össze, beleértve a SERPINAI (alfa 1- antitripszin), JAG1 (Alagille-szindrómát okozó), ATP8B1 (más néven FIC1), ABCB11 (epesó-export pumpa ), MDR3 (ABCB4) és MRP2 (Dubin-Johnson-szindrómát okozó) géneket.

1) Alagille-szindróma

Alagille-szindróma egy autoszomális domináns genetikai rendellenesség, amely a test számos részét érintheti. A mutáció a 20-as kromoszóma rövid karján (20p12) fordul elő. Minden 20-30 mutációból egy de novo következik be. Az Alagille-szindróma egyik leginkább érintett szerve a máj és az epeutak. Ezek az epevezeték-rendellenességek a májban epefelhalmozódást, azaz kolestázist okoznak, ami a máj hegesedését okozza, ezáltal megváltoztatva annak működését.

Az Alagille-szindróma májkárosodásából eredő jelek és tünetek közé tartozhat a sárgaság, a viszkető bőr és a xantómák. Azonban a szív is érintett, és a betegnél pulmonális szűkület alakulhat ki. Pulmonális szűkület esetén a szívből a tüdőbe irányuló véráramlás károsodik. Társulhatnak veleszületett szívbetegségek is, mint például kamrai szeptumhiba, Fallot-tetralógia stb. Az agy, a gerincvelő, a vesék és az erek is érintettek lehetnek.

Alagille-szindróma jellegzetes arcvonásokkal jár. A betegnek általában háromszög alakú arca van, széles és kiemelkedő homlokkal, széles orrhíddal, mélyen ülő szemekkel és kis, hegyes állal. A diagnózis felállítása nehéz, és a jellegzetes testi jellemzők közül legalább 3, az epevezeték-elzáródás (cholestasis) bizonyítéka és májbiopszia szükséges.

A kezelés az Alagille-szindróma esetében a betegség súlyosságától függ. Enyhe betegség esetén ursodeoxikolsavat adnak az epeáramlás elősegítésére, és antihisztaminokat, például difenhidramint a viszketés csillapítására. Súlyos esetekben májátültetésre lehet szükség. A vitaminpótlás hasznosnak bizonyult, különösen az A-, D-, E- és K-vitaminok esetében. A cinkpótlás szintén előnyös. Ezek a betegek képtelenek felszívni ezeket a vitaminokat, ezért a pótlás segíti a betegek optimális fejlődését.

2) Dubin-Johnson-szindróma

Ezt a szindrómát izolált konjugált krónikus hyperbilirubinémia jellemzi, hemolízisre utaló jelek nélkül, ami a konjugált bilirubin epében történő eliminációjának hibájából (intrahepatikus cholestasis) ered. Az MRP2 gén mutációja okozza. Ez egy jóindulatú állapot, amely nem igényel speciális kezelést.

Rotor-szindróma

Ez egy ritka rendellenesség, amelyet krónikus konjugált és nem konjugált hyperbilirubinémia jellemez hemolízis nélkül. A genetikai öröklődés még nem ismert. A májban a konjugált bilirubin tárolásának hibája miatt alakul ki, amely a plazmába szivárogva hyperbilirubinémiát okoz.