A dimetil-szulfoxid lokális bőralkalmazásának hatékonyságának szisztematikus áttekintése a sebgyógyulásban és gyulladáscsökkentőként

BevezetésA nyomási fekélyek, amelyeket általában fekélynek, nyomásfekélynek, dekubitus-fekélynek vagy egyszerűen dekubitusnak is neveznek, akkor alakulhatnak ki, ha tartós terhelés, súrlódás vagy nyírás éri a test helyi területeit, ami a bőr és az alatta lévő lágyrészek degenerációjához vezet. Más országokhoz hasonlóan a holland egészségügyi intézményekben is jelentős problémát jelentenek a fekélyek. A nyomásfekélyek etiológiáját különböző elméletek magyarázzák, a legtöbb szakértő azt az elméletet vallja, hogy a nyomásfekélyek a kapilláris véráramlás krónikus elzáródásából erednek, ami az iszkémia és a reperfúzió váltakozó időszakaihoz vezet. Ez a folyamat reaktív oxigénfajok (ROS) ismétlődő képződésével és ezzel együtt járó szöveti nekrózissal jár. A közelmúltban kísérleti tanulmányok kimutatták, hogy az Európai Nyomási Fekély Tanácsadó Testület (EPUAP) négy fokozatú rendszere szerinti nyomásfekélyek első szakaszában az ép bőr dimetil-szulfoxid (DMSO) tartalmú krémmel történő bedörzsölése a magas kockázatú betegek körében csökkenti a nyomásfekélyek előfordulását.A DMSO egy vízfehértől szalmasárga színű szerves folyadék. Olajos anyag, kénszagú és enyhén kesernyés ízű. Helyi alkalmazásban ez az egyszerű, erősen poláros kémiai vegyület számos kísérleti állatmodellben enyhíti az iszkémiás károsodást. A fájdalomcsillapító hatás mellett a DMSO legfontosabb tulajdonsága a perkután penetráció fokozása. Más anyagokkal kombinálva alkalmazva a DMSO megkönnyíti a diffúziót a bőr szarurétegén keresztül, lerakódások kialakulását váltja ki a bőr alatti szövet mélyebb rétegeiben, és elősegíti a transzportot a helyi erekbe. Ezért a bőrgyógyászok más gyógyszerek hordozójaként használják.A nyomásfekélyes szövetekben, mint minden olyan szövetben, amelyben gyulladás lép fel, az ismétlődő iszkémia-reperfúziós epizódok ROS helyi képződéséhez vezetnek. E gyökök fő képviselői a szuperoxid-anion (O?2-), a hidrogén-peroxid (H2O2) és a hidroxilgyök (OH-). Mivel a DMSO köztudottan hidroxil-inaktiváló vegyület, feltételezhető, hogy a nyomásfekélyekre gyakorolt kedvező hatásai ezen a tevékenységen alapulnak.Ennek az áttekintésnek a célja az volt, hogy értékelje a különböző koncentrációjú DMSO-nak a sebgyógyulásra és a bőrre helyileg alkalmazva alkalmazott gyulladáscsökkentő hatásával kapcsolatos irodalmi adatokat.MódszerekA MEDLINE irodalomkutatást az elmúlt 36 évre vonatkozóan végeztük el (1966-tól kezdődően). A keresés kezdetben a DMSO-t érintő tanulmányokra összpontosított egy adott betegség, pl. a nyomásfekélyek esetében. Ez azonban nem hozott elegendő cikket, ezért a területet kibővítették. A következő kulcsszavakat használták: dimetil-szulfoxid, klinikai bőrgyógyászat, farmakológia és toxikológia, bio-penetrátor, a bőr, hidroxilgyökök, ROS, scavengers, fekélyek kezelése és gyulladás. Ezenkívül a visszakeresett cikkek hivatkozásait is megvizsgálták. Ugyanezt a keresést végezték el a PUBMED és az EMBASE-Excerpta Medica adatbázisokban is. A legutolsó átfogó keresési stratégiát a Cochrane Libraryben alkalmazták a Cochrane Controlled Trial Register és a Cochrane Database of Clinical Reviews segítségével. Végül a Cochrane Skin Group és a Cochrane Wounds Group kutatását is elvégezték. Absztraktokat nem válogattak ki. Egy nem publikált tanulmányt választottunk ki, mivel az a jelen áttekintés témája szempontjából releváns. Csak olyan tanulmányokat vettek fel, amelyekben DMSO-t helyileg alkalmaztak a beteg bőrön sebgyógyulással és/vagy gyulladással járó körülmények között, vagy egészséges bőrön, hogy meghatározzák annak érzékenységét a különböző DMSO-koncentrációkra. A kísérleti állatokon végzett kutatásokat kizárták. Az 1. táblázat tartalmazza az alkalmazott kritériumokat, amelyeket három független, különböző háttérrel rendelkező (bőrgyógyászati, gyógyszerészeti, valamint fizioterápiás és mozgástudományi) bíráló mérlegelt. A kritériumok részletes ismertetése az 1. függelékben található. A kritériumok nem a beavatkozással kapcsolatos kutatások általánosan elfogadott elvei szerint vannak felsorolva, hanem a Feinstein, Bouter és Assendelft és társai által a tudományos publikációk minőségének leírására javasolt részletesebb négy általános dimenzió alapján. Ez a négy dimenzió a külső érvényesség, a belső érvényesség, az adatok bemutatásának és elemzésének módszere, valamint a jó klinikai gyakorlat (GCP) dimenziója, amelyek több mint 19 módszertani kritériumot fednek le (A-S). Minden kritériumnak súlyt adtunk, amelynek összege meghatározta az egyes dimenziók minőségét. Az egyes dimenziókra kapott pontszám megmutatta az egyes cikkek értékét az egyes dimenziók tekintetében. Ez a rendszer feltárja az egyes bemutatott tanulmányok erős és gyenge pontjait is.Pontozási módszerek. Minden publikációt vakon értékeltünk a szerző(k), a folyóirat és a publikálás éve tekintetében. A három bíráló egymástól függetlenül pontozta az 1. táblázatban felsorolt összes kritériumot az egyes publikációk esetében, a “+”, “-” és “?” pontszámokat használva, a következő jelentéssel: +:informatív leírás a fent említett kritériumok mindegyikéről; megfelelő vizsgálati terv és végrehajtás (az elfogultság megelőzése); -:informatív leírás, de nem megfelelő vizsgálati terv vagy végrehajtás;?:hiányzó vagy elégtelen információ, vagy nem lehet “+”-t vagy “-“-t adni.A bírálók közötti egyetértés mértékét a Cohen Kappa (K) értékelési együttható kiszámításával határozták meg. A 0,75-nél magasabb K-értéket jó egyezést, míg a 0,40 és 0,75 közötti értéket elfogadható egyezést jelzett. K = 0,40 alatt a bírálók úgy tekintették, hogy nem értenek egyet. Az egyet nem értés megállapítása esetén konszenzusos megbeszélést szerveztek. Ha a nézeteltéréseket nem lehetett megoldani, egy negyedik bírálóval kellett konzultálni a végső független megítélés érdekében. Minden “+” értékű módszertani kritériumot az 1. táblázatban felsorolt súlyozási tényezőkkel pontoztak. Az értékelések eredményeként egy hierarchikus lista készült a négy dimenzióra vonatkozóan, amely meghatározta egy adott tanulmány/cikk minőségét. A magasabb pontszámok azokat a cikkeket jelezték, amelyek részletesebb leírást adtak az adott dimenzió egyes kritériumaiban említett elemekről. A tanulmányok módszertani minőségük szerinti rangsorolása két pontszámot eredményezett: egy teljes pontszámot a GCP-kritériumok nélkül, amely 4-től (rossz) 65-ig (jó) terjedt, és egy második teljes pontszámot a GCP-kritériumokkal együtt, amely 7-től (rossz) 71-ig (jó) terjedt. A tanulmányok összehasonlításánál a szerzők mindig a második pontszámot alkalmazták. A 43-as határértéket önkényesen választották, ami a maximális összpontszám 50 százalékát jelenti, ha minden kritérium teljes mértékben teljesül. E pont alatt a tanulmányokat rossz módszertani minőségűnek minősítették. EredményekA szakirodalmi keresés eredményeként 27 publikációt azonosítottak, amelyek közül 14 felelt meg a befogadási kritériumoknak. E tanulmányok jellemzőinek áttekintése a 2. táblázatban található. A tanulmányok többségének általános minősége meglehetősen alacsony volt (3. táblázat); mindössze öt tanulmány kapott 43 pontot meghaladó összpontszámot (a szerzők által meghatározott határérték).A három bíráló kezdetben a 266 tételből 216-ban (81%) egyetértett. Átlagosan az 1. és 2. megfigyelő közötti Cohen K-együttható 0,654 (elfogadható), az 1. és 3. megfigyelő között 0,736 (elfogadható), a 2. és 3. megfigyelő között pedig 0,887 (jó) volt. Majdnem minden nézeteltérés olvasási hibából vagy a módszertani kritériumok eltérő értelmezéséből adódott, ami a bírálók eltérő hátteréből adódott. Mivel a három bíráló minden nézeteltérést meg tudott oldani, negyedik bírálót nem kértek fel.A DMSO-kezelésnek a cikkekben leírt legtöbb hatása kedvező volt, mind a sebgyógyulás, mind a fájdalomcsillapítás szempontjából. A határértéknél magasabb pontszámot kapott öt tanulmány közül három hangsúlyozta ezeket a hatásokat. A DMSO kedvező eredményei elsősorban a pozitív gyulladáscsökkentő hatásaira vonatkoztak (néhány kivételtől eltekintve), ezt követték a sebgyógyító hatások és nagyon gyakran a fájdalomcsillapítás. Néhány esetben a DMSO alkalmazása több gyulladásos tünet megjelenésével járt együtt, mint azzal, hogy a sebek rosszabbodtak. A DMSO koncentrációja 5 és 100 százalék között változott, és csak egy tanulmány fejezte ki, hogy az ötszázalékos DMSO-t részesíti előnyben. Pozitív korrelációt találtak a DMSO-koncentrációk és a mellékhatások megjelenése között. Ki kell emelni, hogy 50 százalék alatti (pl. 5 vagy 10 százalékos) DMSO-koncentráció esetén a mellékhatások szinte egyáltalán nem jelentkeztek, míg a pozitív hatások még mindig nyilvánvalóak voltak.A betegek kiválasztásának kritériumai a vizsgálatokban eltérőek voltak, és gyakran elégtelenül voltak leírva. Néhány esetben a minta mérete túl kicsi volt ahhoz, hogy megbízható következtetéseket lehessen levonni. A különböző tanulmányok felépítése gyakran nem volt megfelelő (“-” értékelés) a követési veszteség, a mintanagyság, a randomizációs eljárás vagy az adatok bemutatása tekintetében. Hét cikkben adtak valamilyen információt a lemorzsolódási arányokról. A DMSO-t alkalmazó betegek száma az egyes tanulmányokban 2 és 315 között mozgott. E nagy különbségek ellenére bizonyos tendenciákat lehetett kimutatni a kimeneti mérésekben, a leggyakrabban említettek az erythema csökkenése és a fekélyek gyógyulása, fájdalomcsillapító hatás vagy fájdalomcsillapítás, valamint pozitív hatás egy vagy több gyulladásos tünetre, mint például rubor, dolor, calor és tumor. A DMSO negatív hatásai mindig a gyulladásos tünetek romlását jelentették. A kimeneti mérőszámokat részletesen az 1. függelék ismerteti. A legmagasabbra rangsorolt öt tanulmány közül négy tanulmány (Lishner, et al., Geertzen, et al., Salim, et al., és Binnick, et al.,) magas pontszámot kapott a releváns kimeneti intézkedésekre. Más, csak pozitív eredményeket felmutató tanulmányok szintén magasabb módszertani pontszámokat értek el. Mindössze öt cikk említette a tájékozott beleegyezés és az orvosi etikai bizottság általi jóváhagyás alkalmazását. A 14 tanulmány rangsora változatlan maradt, amikor a pontszámokat a GCP nélkül számították ki. A Geertzen és munkatársai által készített tanulmány kivételével valamennyi tanulmány viszonylag jobb pontszámot kapott a külső érvényességi kritériumok alapján, mint a belső érvényességi kritériumok alapján. A szerzők kiszámították a tételek közötti korrelációkat is, és megbízhatósági elemzéseket végeztek. Az összes dimenzió közül a GCP alacsony item-nyugalmi korrelációt mutatott (rit = 0,59), ami okot adhat arra, hogy ezt az itemet kihagyják a további szakirodalmi áttekintésekből. Ezt a következtetést megerősítette a teljes skálára vonatkozó Cronbach-alfa értéke ennek a GCP-tételnek a törlése után: az alfa-érték a GCP nélkül 0,88 volt, míg a GCP-vel az alfa-érték lényegesen alacsonyabb, 0,82 volt. A GCP dimenzió elhagyása valószínűleg növelné a megbízhatóságot. Ezt a következtetést megerősítette a korrelációs mátrix (4. táblázat), amely azt mutatta, hogy a Pearson-féle korreláció a GCP és az összpontszám között viszonylag alacsony (r = 0,64) a többi dimenzió és az összpontszám közötti korrelációhoz képest. A külső és belső érvényesség értékei és az összpontszám közötti korreláció volt a legmagasabb. MegbeszélésA DMSO-t használó, kontrollált vizsgálat típusú kísérleti dermatológiai vizsgálatokkal kapcsolatos irodalom áttekintése számos, kísérleti állatokon végzett vizsgálatot tárt fel. Ezzel szemben a DMSO-val embereken végzett dermatológiai vizsgálatok ritkák voltak. Ennek oka nem világos, mivel a DMSO alkalmazása a bőrön nem veszélyes, csak néhány alkalmi kis mellékhatást okoz, mint viszketés és bőrirritáció, bizsergés vagy égő érzés és rossz lehelet (fokhagymaszag). Az embereken végzett vizsgálatok kis számának egyik lehetséges magyarázata a publikációs torzítás lehet. Ezekben a vizsgálatokban a betegek mintája nagyon gyakran túl kicsi, ami nem szignifikáns eredményeket eredményez, akár negatívak, akár pozitívak.A jelen irodalomkutatást azért végeztük, hogy kiderítsük, vajon a DMSO alkalmazása hatékony lehet-e a nyomásfekélyek kezelésében. Bár az áttekintett tanulmányok különböző hiányosságai elhomályosítják a DMSO hatékonyságára vonatkozó egyértelmű következtetés levonását, a szerzők hét tanulmányban megalapozott eredményeket azonosítottak. A legfontosabb hatásoknak a gyulladáscsökkentő, sebgyógyító és fájdalomcsillapító hatások tűntek. A fennmaradó hét vizsgálat a DMSO alkalmazását javasolta, de nem szolgáltatott elegendő információt ahhoz, hogy megbízható következtetéseket lehessen levonni. A jelen áttekintés legfontosabb következtetése, hogy a DMSO hatékony gyulladáscsökkentő és fájdalomcsillapító szer, amely öt százalékos vagy annál nagyobb koncentrációban pozitív hatással van a sebgyógyulásra. Továbbá a kezelést legalább egy hétig kell folytatni, és a DMSO-t naponta kétszer-háromszor kell alkalmazni. Az ilyen alacsony koncentráció fő előnye, hogy a mellékhatások szinte teljesen hiányoznak. nem világos, hogy a különböző alkalmazási módok – pl. permetezés vagy bedörzsölés – között vannak-e jelentős különbségek a sebgyógyító vagy gyulladáscsökkentő hatások tekintetében. Ezt nem vizsgálták. Az olvasóknak szem előtt kell tartaniuk, hogy a bedörzsölés egy további változót vezet be, amely esetleg befolyásolhatja a gyulladást, a sebgyógyulást és a fájdalomcsillapítást. A legtöbb vizsgálatban a beavatkozási programot a szükséges releváns referencia- vagy placebokezelés nélkül hajtották végre. Ez megakadályozta a szerzőket abban, hogy a randomizált, kontrollált vizsgálatok módszertani minőségét értékeljék, amit a szerzők szívesen megtettek volna, hogy elkerüljék a rosszabb módszertani minőségű vizsgálatokon alapuló következtetéseket. A szerzők ezért úgy döntöttek, hogy a bevont tanulmányokat egy módszertani skála helyett négy dimenzió szerint értékelik, továbbá úgy tűnt, hogy jelentős mennyiségű olyan információ hiányzik, amely a módszertani minőség értékelése szempontjából lényeges lett volna. A randomizációs eljárás megfelelő leírása nagyon fontos, mivel a szelekciós torzítás elkerülése érdekében szükség van a randomizációra/párosításra. Az ilyen randomizálás megfelelő leírását a cikkek közül csak 4 cikkben adták meg, míg 3 másikban adtak némi információt. Ki kell emelni, hogy még a megfelelő randomizációs eljárás alkalmazása sem garantálja a prognosztikai tényezők és zavaró változók egyenlő eloszlását a vizsgálati csoportok között, különösen, ha a csoportok viszonylag kicsik. A résztvevőkre és a kimeneti mérések kiindulási értékeire vonatkozó információk jelezték a randomizációs eljárás sikerességét. Hét cikk legalább néhány kiindulási jellemzőt közölt. Hat cikk adott leírást a társbeavatkozásokról. Majdnem minden cikk (14-ből 13) ismertette a releváns kimeneti mérőszámokat, amelyek közül a fájdalom enyhülése és a gyulladásos tünetként jelentkező dolor csökkenése szubjektív jellege miatt betegről betegre különbözött, de csak két tanulmányban alkalmaztak vakon történő értékelést. Tizenhárom cikk számolt be mellékhatásokról. Bár az itt értékelt tanulmányokban a mellékhatások gyakran mérsékeltnek vagy enyhének minősültek, a résztvevők kis része a mellékhatások miatt abbahagyta a DMSO alkalmazását.Ez a felülvizsgálat nem tartalmazta a kimeneti mérések minőségének értékelését, mivel a szerzők által a tanulmányok módszertani értékelésére felállított kritériumlistában szereplő kimeneti méréseket nem lehetett rangsorolni. A szerzők listája a szakirodalmi eredmények alapján a legfontosabbakat tartalmazta; a legtöbb ilyen mérőszámot valószínűleg a látszólagos érvényesség alapján alakították ki. Az áttekintett tanulmányok minden egyes bejelentett kimeneti intézkedésért egy pontot kaptak. Csak öt cikk említette a tájékozott beleegyezési eljárás és az orvosi etikai bizottság általi jóváhagyás meglétét. A DMSO hatékonyságának értelmezése részben a társintézkedések alkalmazására és a résztvevőknek a kezelési rendhez való ragaszkodására vonatkozó információktól függ. Amint fentebb említettük, hat cikk írta le a társintézkedések alkalmazását vagy hiányát; a többi cikk kevés információt közölt a társintézkedések alkalmazásáról. Hét cikk írta le a lemorzsolódási arányokat. Bár a tanulmányok kis mintákon alapultak, és gyakran hiányzott a referenciacsoport, a szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy a DMSO használata az emberi bőrön, akár bedörzsöléssel, akár permetezéssel, biztonságosnak tűnik. A DMSO-t 50 százaléknál kisebb koncentrációban kell alkalmazni, mivel az 50 százalékot meghaladó koncentrációknál megnő a mellékhatások kockázata. Az 50 százalék alatti koncentrációban a DMSO kedvezően hat a gyulladásra és a sebgyógyulásra, valamint fájdalomcsillapító hatása is van, ami természetesen a beteg számára is fontos szempont.