Agnelli devient président de Fiat en 1966. Il ouvre des usines dans de nombreux endroits, notamment en Russie (à l’époque l’Union soviétique) et en Amérique du Sud, et lance des alliances internationales et des joint-ventures (comme Iveco), qui marquent une nouvelle mentalité industrielle. Dans les années 1970, lors de la crise pétrolière internationale, il vend une partie de l’entreprise à Lafico, une société libyenne appartenant au colonel Kadhafi ; Agnelli rachètera toutefois ces actions par la suite.
Ses relations avec la gauche, notamment avec le parti communiste d’Enrico Berlinguer, ont constitué l’essentiel des relations entre les forces ouvrières et l’industrie italienne. Les conflits sociaux liés aux politiques de Fiat (certains disent la politique) ont toujours vu Agnelli garder le rôle principal ; dans les années 1980, lors de la dernière action syndicale importante, une situation dramatique dans laquelle une grève bloquait toute la production de Fiat, il a pu organiser la marche de 40 000 travailleurs qui ont brisé les piquets de grève et sont rentrés dans les usines. Cet événement marque la fin du pouvoir des syndicats qui, à ce jour, n’ont pas retrouvé leur influence sur la politique et l’économie italiennes. Dans les années 1970, Fiat et ses dirigeants sont attaqués, principalement par les Brigades rouges, Prima Linea et NAP. Plusieurs personnes travaillant pour le groupe ont été tuées, et les syndicats ont d’abord été soupçonnés de cacher certains des assaillants dans leurs organisations, bien que les mêmes terroristes aient ensuite pris pour cible des syndicalistes comme Guido Rossa. La politique d’Agnelli et les événements chez Fiat dans les années 1970 ont fait l’objet d’une pièce satirique de Dario Fo en 1981, Trompettes et framboises.
Agnelli a été nommé sénateur à vie en 1991 et a souscrit au groupe parlementaire indépendant ; il a ensuite été nommé membre de la commission de la défense du sénat.
Au début des années 2000, Agnelli a fait des ouvertures à General Motors qui ont abouti à un accord en vertu duquel General Motors s’est progressivement impliqué dans Fiat. Lors de la récente grave crise de Fiat, Agnelli luttait déjà contre un cancer, et il n’a pu prendre que peu de part à ces événements.
Agnelli était également étroitement lié à la Juventus, le plus célèbre club de football italien, dont il était un supporter et le propriétaire direct. Ses appels téléphoniques, tous les matins à 6 heures, d’où qu’il soit, quoi qu’il fasse, au président du club, Giampiero Boniperti, étaient légendaires.
Agnelli a rencontré un certain nombre de difficultés avec Mediobanca par l’intermédiaire de Cesare Romiti, qui lui causait une profonde anxiété. Mediobanca a fait une politique de surveillance constante de la Fiat en raison de leurs intérêts financiers dans la société, devenant souvent significativement impliqué dans les décisions exécutives et les questions importantes. Vincenzo Maranghi, qui est devenu plus tard le PDG de la banque, a finalement développé une amitié étroite avec Agnelli, malgré les tensions précédentes.
Nommé L’Avvocato (« L’avocat ») parce qu’il était diplômé en droit (bien qu’il n’ait jamais été admis à l’Ordre des avocats), Agnelli était la figure la plus importante de l’économie italienne, le symbole du capitalisme tout au long de la seconde moitié du XXe siècle, et considéré par beaucoup comme le véritable « roi d’Italie ». Homme cultivé, d’une grande intelligence et doté d’un sens de l’humour particulier, il était peut-être l’Italien le plus célèbre à l’étranger, nouant des relations profondes avec des banquiers et des hommes politiques internationaux, principalement par l’intermédiaire du groupe Bilderberg, dont il assistait régulièrement aux conférences depuis 1958. Certains des autres habitués de Bilderberg sont devenus des amis proches, parmi lesquels Henry Kissinger. Un autre associé de longue date est David Rockefeller (encore un autre habitué du Bilderberg), qui le nomme au comité consultatif international (IAC) de la Chase Manhattan Bank, dont Rockefeller est le président ; Agnelli siège à ce comité pendant trente ans. Il était également membre d’un syndicat avec Rockefeller qui, pendant un certain temps dans les années 1980, était propriétaire du Rockefeller Center.