Kirjallisuushaun perusteella löytyi 16 raporttia, joista saatiin täydelliset kopiot ja jotka luettiin. Näistä 10 jätettiin pois (täydentävä tiedosto 2), koska ne eivät täyttäneet sisäänottokriteerejä. Useat näistä olivat katsausartikkeleita tai muita artikkeleita, joiden kliiniset tiedot oli toistettu muissa julkaisuissa, mutta ne oli aina merkitty. Jos samoja potilaita koskevia tietoja oli saatavilla päällekkäisissä raporteissa, käytimme tutkimuksia, joissa oli mahdollisimman paljon kliinistä tietoa.
Tietoja kuudesta mukaan otetusta tutkimuksesta on esitetty täydentävässä tiedostossa 3. Kaikki kuusi tutkimusta tehtiin kotihoidon yhteydessä ammatillisen alkututkimuksen ja neuvonnan jälkeen. Viidessä tutkimuksessa todettiin nimenomaisesti, että muuta hoitoa ei sallittu vähintään neljän viikon kuluessa tutkimuksen alkamisesta. Syylät sijaitsivat naisilla pääasiassa vulvassa tai perianaalialueella ja miehillä peniksessä tai perianaalialueella. Viisi tutkimusta tehtiin Pohjois-Amerikassa tai Yhdistyneessä kuningaskunnassa käyttäen 5-prosenttista tai 1-prosenttista imikimodivoidetta (Aldara, 3M Pharmaceuticals) ja yksi Pakistanissa käyttäen paikallisesti valmistettua 2-prosenttista voidetta. Jälkimmäinen tutkimus otettiin mukaan huolimatta siitä, että koostumuksesta tai käytetyn voiteen luonteesta ei ollut selvyyttä (artikkelin otsikon mukaan käytettiin imikimodianalogia). Tarkoituksena oli kuitenkin tehdä herkkyysanalyysi erityisesti annoksen osalta. Neljässä tutkimuksessa käytettiin levitysaikatauluja, jotka olivat 6-10 tuntia yön yli kolmesti viikossa , yhdessä 24 tuntia kolmesti viikossa ja toisessa (2-prosenttinen voide) kahdesti päivässä viiden peräkkäisen päivän ajan, jolloin ennen uusintahoitoa pidettiin kahden päivän lepoaika. Hoidon kesto oli pääosin 16 viikkoa (yksi tutkimus oli 8 viikkoa, ja jokaisen levityksen kesto oli 24 tuntia), ja lisäksi seurantaa jatkettiin 10-16 viikkoa uusiutumisen tarkistamiseksi.
Kaikki tutkimukset kuvattiin satunnaistetuiksi ja kaksoissokkoutetuiksi. Yhdessäkään tutkimuksessa ei kuvattu satunnaistamisprosessia, ja kahdessa ilmoitettiin, että hoito ja lumelääke olivat visuaalisesti identtisiä. Kaikissa tutkimuksissa kuvattiin riittävällä tavalla tutkimuksesta poisjääntien tai keskeyttämisten määrä ja syyt. Laatupisteet olivat näin ollen neljässä tutkimuksessa 3 ja kahdessa tutkimuksessa 4 (täydentävä tiedosto 3) suurimmasta mahdollisesta pistemäärästä 5 ja pienimmästä mahdollisesta pistemäärästä 1.
Kaikki tutkimukset kuvasivat diagnostiset menettelyt sukuelinten syylien diagnosoimiseksi. Tämä oli yleensä (neljä viidestä tutkimuksesta) kliinisen tutkimuksen yhdistelmä, jota täydennettiin biopsialla ja histologialla. Yhdessä tutkimuksessa käytettiin geneettisiä tekniikoita HPV 6:n ja 11:n tunnistamiseksi. Yhtä tutkimusta lukuun ottamatta kaikissa tutkimuksissa syylän pinta-ala arvioitiin tarkastelemalla ja kartoittamalla sekä valokuvaamalla, jotta alun perin esiintyneet syylät voitiin tunnistaa ja niiden pinta-ala laskea ja mitata ajan mittaan ja jotta kaikki uudet syylät voitiin tunnistaa ja niiden pinta-ala mitata samalla tavalla.
Tutkimusjoukot olivat kaikki aikuisia. Viidessä oli mukana sekä miehiä että naisia, vaikka yhdessä oli yli 90 % miehiä . Yhdessä tutkimuksessa tutkittiin vain naisia . HIV-seronegatiivisuus oli vaatimuksena viidessä tutkimuksessa, ja toisessa tutkimuksessa tutkittiin vain potilaita, joilla oli HIV-infektio .
Tehokkuus
Täydellinen syylänpoisto
Tietojen kerääminen otettiin huomioon kaikissa viidessä tutkimuksessa, joissa oli immunokompetentteja potilaita (ja pois lukien yksi tutkimus, jossa oli HIV-tartunnan saaneita potilaita ). Herkkyysanalyysit tehtiin imikimodipitoisuuden ja sukupuolen mukaan (käyttäen Beutner ym. 1998b:n tietoja miehistä, jotka muodostivat yli 90 prosenttia tutkitusta väestöstä). Erillisten analyysien tekemiseen ei ollut riittävästi tietoa (tutkimusten lukumäärän suhteen) eikä hoitojen eroja (kesto, intensiteetti ja myöhempi seuranta uusiutumisen varalta).
Kaikissa viidessä HIV-negatiivisilla potilailla tehdyissä tutkimuksissa raportoitiin syylien täydellisestä häviämisestä (kuva 1). Tämä saavutettiin 51 %:lla potilaista (95 %:n luottamusväli 45-56 %), joita hoidettiin suurimmalla imikimodipitoisuudella (2 % yhdessä tutkimuksessa, 5 % neljässä), mutta vain 6 %:lla (3-8 %) potilaista, joita hoidettiin plasebovoiteella. NNT oli 2,2 (95 prosentin luottamusväli 2,0-2,6). Tämä tarkoittaa, että kahta potilasta on hoidettava 2 %:lla tai 5 %:lla imikimodilla 8-16 viikon ajan, jotta yhden potilaan syyliä poistuu kokonaan (taulukko 1). Neljässä tutkimuksessa 5 %:n imikimodilla saadut tulokset olivat samankaltaisia. Kahdessa tutkimuksessa 1 %:n imikimodilla parani huomattavasti vähemmän potilaita, ja tämän pitoisuuden NNT oli 9,5 (5,9-25). Kolmessa tutkimuksessa tulokset olivat suotuisampia naisilla (keskimääräinen 72 %:n puhdistuma) kuin miehillä (keskimääräinen 37 %:n puhdistuma).
Syylät, jotka puhdistuivat hoidon lopussa 5-prosenttisella 5-prosenttisella (keltainen) tai 2-prosenttisella imikimodilla hoidettaessa (punainen). Symbolin koko on verrannollinen tutkimuksen kokoon.
Imikimodi 5 %:n voide oli merkitsevästi tehokkaampi kuin imikimodi 1 %:n voide syylän täydellisen puhdistumisen kannalta (taulukko 1), eikä NNT:n luottamusväleillä ollut päällekkäisyyksiä (z = 6,5, p < 0,001). Imikimodi oli tehokkaampi naisilla (72 %:lla syylä poistui kokonaan hoidon loppuun mennessä) kuin miehillä (37 %); NNT-arvojen luottamusvälit eivät olleet päällekkäisiä (z = 4,2, p < 0,001).
Syylän pinta-alan pieneneminen vähintään 50 %:lla
Tämä lopputulos raportoitiin neljässä 5 %:n imikimodihoitoa sisältäneessä tutkimuksessa, joissa lopputulos saavutettiin 72 %:lla (67-78 %) potilaista verrattuna 20 %:iin (15-25 %) lumelääkettä saaneista. NNT oli 1,9 (1,7-2,2). Tämä tarkoittaa, että kahta potilasta on hoidettava 5-prosenttisella imikimodilla 8-16 viikon ajan, jotta yhden potilaan syyläpinta-ala pienenee vähintään 50 % (taulukko 1). Kahdessa tutkimuksessa 1 %:n imikimodilla parani huomattavasti vähemmän potilaita, ja tämän pitoisuuden NNT oli 8,1 (4,7-30). Sukupuolittaiseen analyysiin käytettävissä olevien tutkimusten ja potilaiden määrä oli pieni (taulukko 1), ja tulokset olivat suotuisampia naisilla (keskimäärin 85 %:lla vähintään 50 %:n vähenemä) kuin miehillä (keskimäärin 68 %). 5 %:n imikimodivoide oli merkitsevästi tehokkaampi kuin 1 %:n imikimodivoide syylän pinta-alan pienentämisessä vähintään 50 %:lla (taulukko 1), eivätkä NNT-arvojen luottamusvälit olleet päällekkäisiä (z = 7,1, p < 0,001). Imikimodi oli tehokkaampi naisilla (85 %:lla syylän pinta-ala pieneni vähintään 50 %) kuin miehillä (37 %); NNT-arvojen luottamusvälit olivat päällekkäiset. Tutkimuksia oli kuitenkin liian vähän, jotta tähän johtopäätökseen voitaisiin luottaa (taulukko 1).
Syylät täysin parantuneet eikä niitä ole uusiutunut
Koska hoidon tavoitteena on syylien häviäminen ilman uusiutumista, tätä lopputulosta haettiin. Kolmessa tutkimuksessa, joissa käytettiin 5-prosenttista imikimodia, ilmoitettiin satunnaistettujen potilaiden lukumäärä, hoidon päättyessä täysin parantuneiden potilaiden lukumäärä sekä niiden potilaiden lukumäärä, jotka olivat täysin parantuneet hoidon päättyessä ja joilla havaittiin uusia syyliä seuraavien 10-16 viikon aikana. Näin ollen voitiin laskea niiden potilaiden lukumäärä, jotka täyttivät tämän lopputuloksen, ja nimittäjänä oli satunnaistettujen potilaiden lukumäärä.
Syylät paranivat täysin eivätkä uusiutuneet 37 %:lla (31-43 %) 5 %:lla imikimodihoitoa saaneista potilaista ja 4 %:lla (2-6 %) 4 %:lla (2-6 %) lumelääkettä saaneista potilaista. NNT oli 3,0 (2,5-3,8). Tämä tarkoittaa, että kolmea potilasta on hoidettava 5-prosenttisella imikimodilla 8-16 viikon ajan, jotta yhdeltä heistä syyliä poistuu kokonaan eivätkä ne uusiudu (taulukko 1). Kahdessa tutkimuksessa 1 %:n imikimodilla parani huomattavasti vähemmän potilaita, ja tämän pitoisuuden NNT oli 10 (6,4-26).
5 %:n imikimodivoide oli merkitsevästi tehokkaampi kuin 1 %:n imikimodivoide, kun haluttiin varmistaa, että syylät hävisivät kokonaan hoidon päättyessä ja että ne eivät uusiutuneet (taulukko 1), eikä NNT:n luottamusvälit olleet päällekkäiset (z = 5.2, p < 0,001).
Uudet syyliä
Kolme tutkimusta raportoi myös niiden uusien syylien määrän, jotka ilmaantuivat tutkimuksen aloittamisen jälkeen ja ennen hoidon päättymistä. Uusia syyliä ilmaantui 30 %:lle (24-36 %) 5-prosenttisella imikimodilla hoidetuista, 48 %:lle (41-55 %) 1-prosenttisella imikimodilla hoidetuista ja 48 %:lle (42-55 %) lumelääkkeellä hoidetuista. Niiden uusien syylien osuus, jotka olivat ilmaantuneet tutkimuksen alkamisen jälkeen ja jotka olivat hävinneet kokonaan tutkimuksen loppuun mennessä, oli 5-prosenttisella imikimodilla 39 % (24-54 %; 41 potilasta) ja lumelääkkeellä 21 % (12-30 %; 78 potilasta), ja NNT oli 5,4 (2,8-91) (taulukko 1). Tämä tarkoittaa, että jokaista viittä potilasta kohti, joilla oli uusia syyliä ilmaantunut tutkimuksen alkamisen jälkeen, yhdellä potilaalla useammalla uudet syyliä oli hävinnyt hoidon loppuun mennessä kuin lumelääkkeellä.
Uusiutuminen
Uusiutuminen (määritelty niiden potilaiden lukumääräksi, joilla oli uusia syyliä, vaikka ne olivat aiemmin hävinneet kokonaan) 10-16 viikkoa hoitovaiheen päättymisen jälkeen raportoitiin kolmessa tutkimuksessa. Uusiutumista esiintyi 18/112 potilaalla (16 %; 95 %:n luottamusväli 9-23 %) 5 %:lla imikimodilla hoidetuista, 2/30:lla (7 %; 2-16 %) 1 %:lla imikimodilla hoidetuista ja 1/13:lla (8 %; -7-22 %) plasebolla hoidetuista. Kolmessa suuressa tutkimuksessa 121/254 potilaalla syyliä poistui 5 %:n imikimodihoidon päättyessä, ja vain 27/121:llä (22 %) näistä potilaista syyli uusiutui tai infektoitui uudelleen.
Satunnaisvaikutusten käyttäminen
Koska tutkimukset olivat kliinisesti homogeenisia, suhteellisten hyötyjen laskennassa käytettiin kiinteiden vaikutusten mallia. Satunnaisvaikutusten mallin käyttäminen ei olisi tuonut merkittävää eroa lukuun ottamatta lopputulosta, joka koski niiden potilaiden lukumäärää, joiden syyläpinta-ala pieneni 50 % 1 %:n imikimodilla. Kiinteiden vaikutusten mallilla todettu suhteellinen hyöty 1,5 (1,1-2,1) olisi muuttunut 1,5:ksi (1,0-2,4) satunnaisvaikutuksia käyttämällä.
Haittavaikutukset
Lisäkansiossa 4 esitetään yksityiskohtaiset tiedot siitä, miten haittatapahtumat mitattiin, sekä haittatapahtumat ja peruutukset. Useimmissa tutkimuksissa arvioitiin paikallisia ihoreaktioita voiteen levityskohdassa potilas- ja lääkäriasteikolla, vaikka kaikkia tuloksia ei raportoitu yhdenmukaisesti.
Yleisimmin raportoituja haittatapahtumia olivat paikallinen kutina, eryteema, kirvely ja eroosio tai erkaantuminen. Keskivaikeiden tai vakavien haittavaikutusten määrät on esitetty liitetiedostossa 4. Niitä ei yhdistetty, koska ei ollut selvää, että lopputulokset olivat samat, nimittäjäksi otettujen potilaiden määrä oli epäselvä, eikä imikimodin ja lumelääkkeen osalta annettu aina tietoja. Haittoihin tarvittavia lukumääriä ei voitu laskea, kuten ei myöskään niiden potilaiden painotettua kokonaisprosenttiosuutta, joilla oli kohtalaisia tai vakavia reaktioita. Tutkimukset osoittivat, että kun paikalliset reaktiot aiheuttivat ongelmia, tilapäinen ”loma” hoidosta kumosi ne, minkä jälkeen hoito aloitettiin uudelleen.
Vetäytymiset ja vetäytymisen syy kuvattiin selkeästi. Kaikki peruuttamisen syyt ilmoitettiin, pääasiassa hoitoryhmään sijoittamisen yhteydessä. Hoitoon liittyvään peruuttamiseen sisältyi peruuttaminen haittavaikutusten vuoksi ja vaikutuksen puuttumisen vuoksi. Myös haittavaikutusten aiheuttamat peruuntumiset ilmoitettiin, jotta vaikutuksen puuttumisen vuoksi tehtyjen peruuntumisten määrä voitiin laskea.
Haittavaikutusten aiheuttamien peruuntumisten osalta lumelääkkeen ja imikimodin välillä ei ollut eroa kaikilla pitoisuuksilla (suhteellinen riski 1,7; 95 %:n luottamusväli 0,4-9,9) tai 5 %:n voiteella (suhteellinen riski 1,9; 0,4-10, taulukko 2). Tehon puutteen vuoksi tehtyjä peruuttamisia kuvattiin viidessä tutkimuksessa, ja kun yhdistettiin tiedot kunkin tutkimuksen korkeimmasta imikimodipitoisuudesta (2 % tai 5 %), kävi ilmi, että 1,7 % (0,3-3,1 %) potilaista perui imikimodin käytön tehon puutteen vuoksi, kun vastaava luku lumelääkkeellä oli 7,4 % (4,3-11 %). Suhteellinen riski oli 0,3 (0,1-0,7) ja NNH oli -18 (-11-48). Tämä tarkoittaa, että jokaista 18:aa 2 % tai 5 %:lla imikimodilla hoidettua potilasta kohti yksi potilas vähemmän keskeyttää hoidon vaikutuksen puuttumisen vuoksi kuin lumelääkettä käytettäessä olisi tapahtunut.
Imikimodi hiv-infektoituneilla potilailla
Yksittäisessä tutkimuksessa, joka suoritettiin näissä olosuhteissa, todettiin, että syylät eivät juurikaan hyödyttäneet syylien täydellistä häviämistä (täydentävä asiakirja 3). Niiden osuus, joiden syylien pinta-ala pieneni vähintään 50 %, oli 38 %, mikä oli huomattavasti parempi kuin lumelääkkeellä, joka oli 14 % (liitetiedosto 3). Uusien syylien ulkonäkö oli samanlainen. Haittavaikutukset olivat samankaltaisia kuin muilla kuin HIV-tartunnan saaneilla henkilöillä, vaikka yhdellä miehellä esiintyi esinahan ja peniksen kitalakeen sellaista turvotusta ja arkuutta, että ympärileikkaus oli tarpeen.