HormonasEditar
Los reguladores maestros del desarrollo mamario son las hormonas esteroides, estrógeno y progesterona, la hormona del crecimiento (GH), sobre todo a través de su producto secretor, el factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1), y la prolactina. Estos reguladores inducen la expresión de factores de crecimiento, como la anfiregulina, el factor de crecimiento epidérmico (EGF), el IGF-1 y el factor de crecimiento de los fibroblastos (FGF), que a su vez tienen funciones específicas en el crecimiento y la maduración de las mamas.
En la pubertad, la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) se secreta de forma pulsátil desde el hipotálamo. La GnRH induce la secreción de las gonadotropinas, la hormona estimulante del folículo (FSH) y la hormona luteinizante (LH), desde la glándula pituitaria. Las gonadotropinas secretadas viajan por el torrente sanguíneo hasta los ovarios y desencadenan la secreción de estrógenos y progesterona en cantidades fluctuantes durante cada ciclo menstrual. La hormona del crecimiento (GH), segregada por la hipófisis, y el factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1), que se produce en el organismo en respuesta a la GH, son hormonas mediadoras del crecimiento. Durante el desarrollo prenatal, la infancia y la niñez, los niveles de GH e IGF-1 son bajos, pero aumentan progresivamente y alcanzan un pico en la pubertad, pudiendo producirse en este momento un aumento de 1,5 a 3 veces en la secreción pulsátil de GH y un aumento de 3 veces o más en los niveles séricos de IGF-1. Al final de la adolescencia y al principio de la edad adulta, los niveles de GH e IGF-1 disminuyen significativamente, y siguen disminuyendo durante el resto de la vida. Se ha descubierto que tanto el estrógeno como la GH son esenciales para el desarrollo de las mamas en la pubertad – en ausencia de cualquiera de ellos, no se producirá ningún desarrollo. Además, se ha descubierto que la mayor parte del papel de la GH en el desarrollo mamario está mediado por su inducción de la producción y secreción de IGF-1, ya que la administración de IGF-1 rescata el desarrollo mamario en ausencia de GH. La inducción por parte de la GH de la producción y secreción de IGF-1 se produce en casi todos los tipos de tejidos del cuerpo, pero especialmente en el hígado, que es la fuente de aproximadamente el 80% del IGF-1 circulante, así como localmente en las mamas. Aunque el IGF-1 es el responsable de la mayor parte del papel de la GH en el desarrollo de las mamas, se ha descubierto que la propia GH también desempeña un papel directo de aumento, ya que aumenta la expresión del receptor de estrógeno (ER) en el tejido estromal (conectivo) de las mamas, mientras que se ha descubierto que el IGF-1 no lo hace. Además de que tanto el estrógeno como la GH/IGF-1 son esenciales para el desarrollo mamario puberal, son sinérgicos a la hora de llevarlo a cabo.
Sin embargo, a pesar de la aparente necesidad de la señalización de la GH/IGF-1 en el desarrollo mamario puberal, en las mujeres con síndrome de Laron, en las que el receptor de la hormona del crecimiento (GHR) es defectuoso e insensible a la GH y los niveles séricos de IGF-1 son muy bajos, la pubertad, incluyendo el desarrollo mamario, se retrasa, aunque siempre se alcanza la plena madurez sexual. Además, el desarrollo y el tamaño de las mamas son normales (aunque retrasados) a pesar de la insuficiencia del eje GH/IGF-1, y en algunas las mamas pueden ser realmente grandes en relación con el tamaño corporal. Se ha sugerido que las mamas relativamente grandes de las mujeres con síndrome de Laron se deben a un aumento de la secreción de prolactina (que se sabe que produce el aumento de las mamas) causado por un fenómeno de deriva de las células somatomamotróficas de la hipófisis con una elevada secreción de GH. Un modelo animal del síndrome de Laron, el ratón knockout de GHR, muestra un crecimiento ductal gravemente deteriorado a las 11 semanas de edad. Sin embargo, a las 15 semanas, el desarrollo ductal se ha equiparado al de los ratones normales y los conductos se han distribuido completamente por la almohadilla de grasa mamaria, aunque los conductos siguen siendo más estrechos que los de los ratones de tipo salvaje. En cualquier caso, las hembras de ratones GHR knockout pueden lactar normalmente. Por ello, se ha dicho que los fenotipos de las mujeres con síndrome de Laron y de los ratones GHR knockout son idénticos, con un tamaño corporal disminuido y un retraso en la maduración sexual acompañados de una lactancia normal. Estos datos indican que los niveles circulantes muy bajos de IGF-1 pueden, no obstante, permitir el pleno desarrollo puberal de las mamas.
El desarrollo de las mamas durante la etapa prenatal de la vida es independiente del sexo biológico y de las hormonas sexuales. Durante el desarrollo embrionario, los brotes mamarios, en los que se forman redes de túbulos, se generan a partir del ectodermo. Estos túbulos rudimentarios acabarán convirtiéndose en los conductos lácteos maduros, que conectan los lobulillos («contenedores» de leche) de la mama, racimos de alvéolos en forma de uva, con los pezones. Hasta la pubertad, las redes de túbulos de las mamas permanecen rudimentarias y quiescentes, y las mamas masculinas y femeninas no muestran ninguna diferencia. Durante la pubertad en las mujeres, el estrógeno, junto con la GH/IGF-1, a través de la activación de ERα específicamente (y notablemente no ERβ o GPER), provoca el crecimiento y la transformación de los túbulos en el sistema ductal maduro de las mamas. Bajo la influencia del estrógeno, los conductos brotan y se alargan, y las yemas terminales (TEB), estructuras bulbosas en las puntas de los conductos, penetran en la almohadilla de grasa y se ramifican a medida que los conductos se alargan. Esto continúa hasta que se forma una red arbórea de conductos ramificados que se incrusta y llena toda la almohadilla de grasa de la mama. Además de su papel en la mediación del desarrollo de los conductos, el estrógeno provoca el crecimiento del tejido estromal y la acumulación de tejido adiposo (grasa), así como el aumento de tamaño del complejo areolar-pezón.
La progesterona, junto con la GH/IGF-1 de forma similar al estrógeno, afecta al desarrollo de las mamas durante la pubertad y posteriormente también. En menor medida que el estrógeno, la progesterona contribuye al desarrollo ductal en este momento, como demuestran los hallazgos de que los ratones knockout del receptor de progesterona (PR) o los ratones tratados con el antagonista del PR, la mifepristona, muestran un retraso (aunque eventualmente normal, debido a que el estrógeno actúa por sí mismo) el crecimiento ductal durante la pubertad y por el hecho de que se ha descubierto que la progesterona induce el crecimiento ductal por sí misma en la glándula mamaria del ratón, principalmente a través de la inducción de la expresión de anfiregulina, el mismo factor de crecimiento que el estrógeno induce principalmente para mediar sus acciones en el desarrollo ductal. Además, la progesterona produce un modesto desarrollo lobuloalveolar (formación de brotes alveolares o ramificación lateral de los ductos) a partir de la pubertad, específicamente a través de la activación del PRB (y notablemente no del PRA), produciéndose el crecimiento y la regresión de los alvéolos en cierto grado con cada ciclo menstrual. Sin embargo, sólo se desarrollan alvéolos rudimentarios en respuesta a los niveles de progesterona y estrógeno previos al embarazo, y el desarrollo lobuloalveolar permanecerá en esta fase hasta que se produzca el embarazo, si es que se produce. Además de la GH/IGF-1, el estrógeno es necesario para que la progesterona afecte a las mamas, ya que el estrógeno prepara las mamas induciendo la expresión del receptor de progesterona (PR) en el tejido epitelial mamario. En contraste con el caso del RP, la expresión del RE en la mama es estable y difiere relativamente poco en los contextos del estado reproductivo, la etapa del ciclo menstrual o la terapia hormonal exógena.
Durante el embarazo, se produce un pronunciado crecimiento y maduración de la mama en preparación de la lactancia y el amamantamiento. Los niveles de estrógeno y progesterona aumentan drásticamente, alcanzando niveles al final del embarazo que son varios cientos de veces superiores a los niveles habituales del ciclo menstrual. Los estrógenos y la progesterona provocan la secreción de altos niveles de prolactina desde la hipófisis anterior, que alcanzan niveles hasta 20 veces superiores a los del ciclo menstrual normal. Los niveles de IGF-1 e IGF-2 también aumentan drásticamente durante el embarazo, debido a la secreción de la hormona de crecimiento de la placenta (PGH). Durante el embarazo se produce un mayor desarrollo ductal, por parte de los estrógenos, de nuevo en conjunción con la GH/IGF-1. Además, el concierto de estrógenos, progesterona (de nuevo específicamente a través de la PRB), prolactina y otros lactógenos como el lactógeno placentario humano (hPL) y la PGH, junto con la GH/IGF-1, así como el factor de crecimiento similar a la insulina 2 (IGF-2), actuando conjuntamente, median la finalización del desarrollo lobuloalveolar de las mamas durante el embarazo. Tanto los ratones knockout del receptor de la prolactina (PRLR) no muestran el desarrollo lobuloalveolar, y se ha descubierto que la progesterona y la prolactina son sinérgicas en la mediación del crecimiento de los alvéolos, lo que demuestra el papel esencial de ambas hormonas en este aspecto del desarrollo mamario. Los ratones sin receptor de la hormona del crecimiento (GHR) también muestran un desarrollo lobuloalveolar muy deteriorado. Además de su papel en el crecimiento lobuloalveolar, la prolactina y la hPL actúan para aumentar el tamaño del complejo areolar-pezón durante el embarazo. Al final del cuarto mes de embarazo, momento en el que se completa la maduración lobuloalveolar, las mamas están totalmente preparadas para la lactancia y el amamantamiento.
La insulina, los glucocorticoides como el cortisol (y por extensión la hormona adrenocorticotrópica (ACTH)), y las hormonas tiroideas como la tiroxina (y por extensión la hormona estimulante de la tiroides (TSH) y la hormona liberadora de tirotropina (TRH)) también desempeñan papeles permisivos pero menos comprendidos/pobremente caracterizados en el desarrollo de las mamas tanto durante la pubertad como durante el embarazo, y son necesarios para un desarrollo funcional completo. También se ha descubierto que la leptina es un factor importante en el desarrollo de las glándulas mamarias y que promueve la proliferación de las células epiteliales mamarias.
En contraste con las hormonas sexuales asociadas a la mujer, el estrógeno y la progesterona, las hormonas sexuales asociadas al hombre, los andrógenos, como la testosterona y la dihidrotestosterona (DHT), suprimen poderosamente la acción del estrógeno en las mamas. Al menos una forma de hacerlo es reduciendo la expresión del receptor de estrógenos en el tejido mamario. En ausencia de actividad androgénica, como en el caso de las mujeres con síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos (CAIS), unos niveles modestos de estrógenos (50 pg/mL) son capaces de mediar en el desarrollo significativo de las mamas, y las mujeres con CAIS muestran volúmenes mamarios incluso superiores a la media. La combinación de niveles mucho más altos de andrógenos (aproximadamente 10 veces más altos) y niveles mucho más bajos de estrógenos (aproximadamente 10 veces menos), debido a que los ovarios en las mujeres producen altas cantidades de estrógenos pero bajas cantidades de andrógenos y los testículos en los hombres producen altas cantidades de andrógenos pero bajas cantidades de estrógenos, es la razón por la que los hombres generalmente no crecen pechos prominentes o bien desarrollados en relación con las mujeres.
El calcitriol, la forma hormonalmente activa de la vitamina D, que actúa a través del receptor de la vitamina D (VDR), es, al igual que los andrógenos, un regulador negativo del desarrollo de las glándulas mamarias en ratones, por ejemplo, durante la pubertad. Los ratones sin VDR muestran un desarrollo ductal más extenso que los ratones de tipo salvaje, así como un desarrollo precoz de las glándulas mamarias. Además, se ha demostrado que la eliminación de VDR provoca un aumento de la capacidad de respuesta del tejido de las glándulas mamarias de los ratones a los estrógenos y la progesterona, lo que se traduce en un mayor crecimiento celular en respuesta a estas hormonas. Sin embargo, a la inversa, se ha descubierto que los ratones sin VDR muestran una menor diferenciación ductal, representada por un mayor número de TEBs indiferenciados, y este hallazgo se ha interpretado como una indicación de que la vitamina D puede ser esencial para el desarrollo lobuloalveolar. Como tal, el calcitriol, a través del VDR, puede ser un regulador negativo del desarrollo ductal pero un regulador positivo del desarrollo lobuloalveolar en la glándula mamaria.
Un posible mecanismo de los efectos reguladores negativos del VDR en el desarrollo mamario puede ser indicado por un estudio de suplementación de vitamina D3 en mujeres que encontró que la vitamina D3 suprime la expresión de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) en la mama, y al hacerlo, reduce y aumenta, respectivamente, los niveles de prostaglandina E2 (PGE2) y del factor de crecimiento transformante β2 (TGF-β2), un conocido factor inhibidor en el desarrollo mamario. Además, la supresión de la PGE2 en el tejido mamario es relevante porque, a través de la activación de los receptores de prostaglandina EP, la PGE2 induce de forma potente la expresión de la anfiregulina en el tejido mamario, y la activación del EGFR por la anfiregulina aumenta la expresión de la COX-2 en el tejido mamario, dando lugar a su vez a una mayor cantidad de PGE2, por lo que parece que en el tejido mamario normal existe un ciclo sinérgico de amplificación del crecimiento debido a la COX-2 que se autoperpetúa. En consecuencia, la sobreexpresión de la COX-2 en el tejido de la glándula mamaria produce hiperplasia de la glándula mamaria, así como un desarrollo precoz de la glándula mamaria en ratones hembras, reflejando el fenotipo de los ratones sin VDR, y demostrando un fuerte efecto estimulante de la COX-2, que está regulada por la activación del VDR, en el crecimiento de las glándulas mamarias. También de acuerdo, se ha encontrado que la actividad de la COX-2 en las mamas está positivamente asociada con el volumen de las mamas en las mujeres.
Factores de crecimientoEditar
El estrógeno, la progesterona y la prolactina, así como la GH/IGF-1, producen sus efectos en el desarrollo de las mamas modulando la expresión local en el tejido mamario de un surtido de factores de crecimiento autocrinos y paracrinos, entre ellos el IGF-1, IGF-2, anfiregulina, EGF, FGF, factor de crecimiento de los hepatocitos (HGF), factor de necrosis tumoral α (TNF-α), factor de crecimiento transformante α (TGF-α), factor de crecimiento transformante β (TGF-β), heregulina, Wnt, RANKL y factor inhibidor de la leucemia (LIF). Estos factores regulan el crecimiento, la proliferación y la diferenciación celular mediante la activación de cascadas de señalización intracelular que controlan la función celular, como Erk, Akt, JNK y Jak/Stat.
Basado en la investigación con ratones knockout del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), el EGFR, que es la diana molecular del EGF, el TGF-α, la anfiregulina y la heregulina, ha resultado ser, al igual que el receptor del factor de crecimiento similar a la insulina (IGF-1R), esencial para el desarrollo de la glándula mamaria. El estrógeno y la progesterona median el desarrollo ductal principalmente a través de la inducción de la expresión de la anfiregulina y, por tanto, de la activación del EGFR. En consecuencia, los ratones que no tienen ERα, anfiregulina y EGFR se copian fenotípicamente en cuanto a sus efectos sobre el desarrollo ductal. También de acuerdo, el tratamiento de los ratones con anfiregulina u otros ligandos del EGFR como el TGF-α o la heregulina induce el desarrollo ductal y lobuloalveolar en la glándula mamaria del ratón, acciones que se producen incluso en ausencia de estrógenos y progesterona. Puesto que tanto el IGF-1R como el EGFR son esenciales de forma independiente para el desarrollo de la glándula mamaria, y puesto que se ha descubierto que la aplicación combinada de IGF-1 y EGF, a través de sus respectivos receptores, estimula de forma sinérgica el crecimiento de las células epiteliales mamarias humanas, estos sistemas de factores de crecimiento parecen trabajar conjuntamente en la mediación del desarrollo mamario.
Se han encontrado niveles elevados de HGF y, en menor medida, de IGF-1 (en 5,4 veces y 1,8 veces, respectivamente), en el tejido estromal mamario, en la macromastia, una condición muy rara de tamaño mamario extremo y excesivamente grande. Se ha descubierto que la exposición del tejido estromal mamario macromásico al tejido epitelial mamario no macromásico provoca un aumento de la morfogénesis alveolar y de la proliferación epitelial en este último. Se descubrió que un anticuerpo neutralizante para el HGF, pero no para el IGF-1 o el EGF, atenuaba la proliferación del tejido epitelial mamario causada por la exposición a las células estromales mamarias macromásticas, lo que podría implicar directamente al HGF en el crecimiento y el agrandamiento de la mama que se observa en la macromastia. Asimismo, un estudio de asociación de todo el genoma ha implicado en gran medida al HGF y a su receptor, c-Met, en la agresividad del cáncer de mama.