Agnelli wurde 1966 Präsident von Fiat. Er eröffnete Fabriken an vielen Orten, darunter in Russland (damals die Sowjetunion) und Südamerika, und gründete internationale Allianzen und Joint Ventures (wie Iveco), die eine neue industrielle Mentalität kennzeichneten. In den 1970er Jahren, während der internationalen Erdölkrise, verkaufte er einen Teil des Unternehmens an Lafico, ein libysches Unternehmen im Besitz von Oberst Gaddhafi; Agnelli kaufte diese Anteile jedoch später zurück.
Seine Beziehungen zur Linken, insbesondere zur Kommunistischen Partei von Enrico Berlinguer, waren der Kern der Beziehungen zwischen den Arbeitnehmern und der italienischen Industrie. In den sozialen Konflikten, die mit der Politik von Fiat zusammenhingen, spielte Agnelli immer die Hauptrolle. In den 1980er Jahren, während der letzten großen Gewerkschaftsaktion, einer dramatischen Situation, in der ein Streik die gesamte Produktion von Fiat blockierte, gelang es ihm, den Marsch von 40.000 Arbeitern zu organisieren, die die Streikposten durchbrachen und die Fabriken wieder betraten. Dies markierte den Niedergang der Macht der Gewerkschaften, die bis heute ihren Einfluss auf die italienische Politik und Wirtschaft nicht wiedererlangt haben. In den 1970er Jahren wurden Fiat und seine Führungskräfte vor allem von den Roten Brigaden, Prima Linea und NAP angegriffen. Mehrere Mitarbeiter des Konzerns wurden getötet, und die Gewerkschaften wurden zunächst verdächtigt, einige der Angreifer in ihren Organisationen zu verstecken, obwohl dieselben Terroristen später auch Gewerkschafter wie Guido Rossa ins Visier nahmen. Agnellis Politik und die Ereignisse bei Fiat in den 1970er Jahren waren Gegenstand des satirischen Theaterstücks „Trompeten und Himbeeren“ von Dario Fo aus dem Jahr 1981.
Agnelli wurde 1991 zum Senator auf Lebenszeit ernannt und gehörte der unabhängigen Parlamentsfraktion an; später wurde er zum Mitglied der Verteidigungskommission des Senats ernannt.
Anfang der 2000er Jahre unternahm Agnelli Annäherungsversuche an General Motors, die zu einer Vereinbarung führten, in deren Rahmen General Motors schrittweise an Fiat beteiligt wurde. In der jüngsten schweren Krise von Fiat kämpfte Agnelli bereits gegen den Krebs und konnte an diesen Ereignissen nur wenig teilnehmen.
Agnelli war auch eng mit Juventus verbunden, dem bekanntesten italienischen Fußballverein, dessen Fan und direkter Eigentümer er war. Seine Telefonanrufe, die er jeden Morgen um 6 Uhr von seinem Aufenthaltsort aus mit dem Präsidenten des Vereins, Giampiero Boniperti, tätigte, waren legendär.
Agnelli geriet durch Cesare Romiti in Schwierigkeiten mit der Mediobanca, die ihm große Sorgen bereitete. Die Mediobanca verfolgte eine Politik der ständigen Überwachung von Fiat aufgrund ihrer finanziellen Interessen an der Firma und mischte sich oft in wichtige Entscheidungen und Angelegenheiten der Geschäftsführung ein. Vincenzo Maranghi, der spätere Vorstandsvorsitzende der Bank, entwickelte schließlich trotz früherer Spannungen eine enge Freundschaft mit Agnelli.
Agnelli, der wegen seines Jurastudiums den Spitznamen „L’Avvocato“ („Der Anwalt“) trug (obwohl er nie in den Anwaltsorden aufgenommen wurde), war die wichtigste Figur der italienischen Wirtschaft, das Symbol des Kapitalismus in der zweiten Hälfte des 20. Jahrhunderts und galt vielen als der wahre „König Italiens“. Jahrhunderts und galt vielen als der wahre „König Italiens“. Der kultivierte Mann mit der ausgeprägten Intelligenz und dem besonderen Sinn für Humor war vielleicht der berühmteste Italiener im Ausland, der vor allem über die Bilderberg-Gruppe, an deren Konferenzen er seit 1958 regelmäßig teilnahm, enge Beziehungen zu internationalen Bankern und Politikern knüpfte. Einige der anderen Bilderberg-Stammgäste wurden enge Freunde, darunter Henry Kissinger. Ein weiterer langjähriger Partner war David Rockefeller (ein weiterer Bilderberg-Stammgast), der ihn in das International Advisory Committee (IAC) der Chase Manhattan Bank berief, dessen Vorsitzender Rockefeller war; Agnelli gehörte diesem Ausschuss dreißig Jahre lang an. Er war auch Mitglied eines Syndikats mit Rockefeller, dem in den 1980er Jahren eine Zeit lang das Rockefeller Center gehörte.