HormoneBearbeiten
Die Hauptregulatoren der Brustentwicklung sind die Steroidhormone Östrogen und Progesteron, das Wachstumshormon (GH), hauptsächlich über sein sekretorisches Produkt, den insulinähnlichen Wachstumsfaktor 1 (IGF-1), und Prolaktin. Diese Regulatoren induzieren die Expression von Wachstumsfaktoren wie Amphiregulin, epidermaler Wachstumsfaktor (EGF), IGF-1 und Fibroblasten-Wachstumsfaktor (FGF), die wiederum eine spezifische Rolle für das Wachstum und die Reifung der Brust spielen.
In der Pubertät wird Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH) pulsierend aus dem Hypothalamus ausgeschüttet. GnRH induziert die Sekretion der Gonadotropine, des follikelstimulierenden Hormons (FSH) und des luteinisierenden Hormons (LH), aus der Hypophyse. Die sezernierten Gonadotropine wandern über den Blutkreislauf zu den Eierstöcken und lösen dort die Sekretion von Östrogen und Progesteron aus, die während jedes Menstruationszyklus in schwankenden Mengen erfolgt. Das Wachstumshormon (GH), das von der Hypophyse ausgeschüttet wird, und der insulinähnliche Wachstumsfaktor 1 (IGF-1), der im Körper als Reaktion auf GH gebildet wird, sind wachstumsfördernde Hormone. Während der pränatalen Entwicklung, im Säuglingsalter und in der Kindheit sind die GH- und IGF-1-Spiegel niedrig, steigen jedoch allmählich an und erreichen in der Pubertät ihren Höhepunkt, wobei die pulsatile GH-Sekretion um das 1,5- bis 3-fache und der IGF-1-Spiegel im Serum um das 3-fache oder mehr ansteigen kann. In der späten Adoleszenz und im frühen Erwachsenenalter sinken die GH- und IGF-1-Spiegel deutlich ab und nehmen auch im weiteren Verlauf des Lebens weiter ab. Es hat sich gezeigt, dass sowohl Östrogen als auch GH für die Brustentwicklung in der Pubertät unerlässlich sind – fehlt eines von beiden, findet keine Entwicklung statt. Darüber hinaus hat sich herausgestellt, dass der größte Teil der Rolle von GH bei der Brustentwicklung durch seine Induktion der IGF-1-Produktion und -Sekretion vermittelt wird, da die Verabreichung von IGF-1 die Brustentwicklung in Abwesenheit von GH wiederherstellt. Die Induktion der IGF-1-Produktion und -Sekretion durch GH findet in fast allen Gewebetypen des Körpers statt, vor allem aber in der Leber, die die Quelle von etwa 80 % des zirkulierenden IGF-1 ist, sowie lokal in der Brust. Obwohl IGF-1 für den größten Teil der Rolle von GH bei der Vermittlung der Brustentwicklung verantwortlich ist, hat sich herausgestellt, dass GH selbst auch eine direkte, verstärkende Rolle spielt, da es die Expression des Östrogenrezeptors (ER) im Stromagewebe (Bindegewebe) der Brust erhöht, während dies bei IGF-1 nicht der Fall ist. Abgesehen davon, dass Östrogen und GH/IGF-1 beide für die pubertäre Brustentwicklung unerlässlich sind, wirken sie synergistisch auf diese Entwicklung ein.
Trotz der offensichtlichen Notwendigkeit der GH/IGF-1-Signalübertragung bei der pubertären Brustentwicklung ist jedoch bei Frauen mit Laron-Syndrom, bei denen der Wachstumshormonrezeptor (GHR) defekt und unempfindlich gegenüber GH ist und die IGF-1-Serumspiegel sehr niedrig sind, die Pubertät, einschließlich der Brustentwicklung, verzögert, obwohl die volle Geschlechtsreife schließlich immer erreicht wird. Darüber hinaus sind Brustentwicklung und -größe trotz der Insuffizienz der GH/IGF-1-Achse normal (wenn auch verzögert), und bei einigen können die Brüste im Verhältnis zur Körpergröße sogar groß sein. Es wurde vermutet, dass die relativ großen Brüste bei Frauen mit Laron-Syndrom auf eine erhöhte Sekretion von Prolaktin (das bekanntermaßen eine Brustvergrößerung bewirkt) zurückzuführen sind, die durch ein Driftphänomen von somatomammotrophen Zellen in der Hypophyse mit hoher GH-Sekretion verursacht wird. Ein Tiermodell des Laron-Syndroms, die GHR-Knockout-Maus, zeigt im Alter von 11 Wochen ein stark beeinträchtigtes Wachstum der Duktuszellen. Im Alter von 15 Wochen hat die Entwicklung der Gänge jedoch mit der von normalen Mäusen gleichgezogen, und die Gänge haben sich vollständig über das gesamte Brustfettpolster verteilt, obwohl die Gänge schmaler sind als bei Wildtyp-Mäusen. In jedem Fall können weibliche GHR-Knockout-Mäuse normal laktieren. Es wurde daher gesagt, dass die Phänotypen von Frauen mit Laron-Syndrom und GHR-Knockout-Mäusen identisch sind, mit verminderter Körpergröße und verzögerter sexueller Reifung bei gleichzeitig normaler Laktation. Diese Daten deuten darauf hin, dass sehr niedrige zirkulierende IGF-1-Spiegel dennoch eine vollständige pubertäre Brustentwicklung ermöglichen können.
Die Entwicklung der Brüste in der pränatalen Phase des Lebens ist unabhängig vom biologischen Geschlecht und den Sexualhormonen. Während der Embryonalentwicklung bilden sich aus dem Ektoderm die Brustknospen, in denen sich Netzwerke von Tubuli bilden. Diese rudimentären Röhrchen werden schließlich zu den ausgereiften Milchgängen, die die Läppchen (Milch „behälter“) der Brust, traubenartige Ansammlungen von Alveolen, mit den Brustwarzen verbinden. Bis zur Pubertät bleiben die Röhrennetzwerke der Brustknospen rudimentär und ruhig, und die männliche und weibliche Brust weisen keine Unterschiede auf. Während der weiblichen Pubertät bewirkt Östrogen in Verbindung mit GH/IGF-1 durch die Aktivierung von ERα (und insbesondere nicht von ERβ oder GPER) das Wachstum und die Umwandlung der Tubuli in das ausgereifte Gangsystem der Brüste. Unter dem Einfluss von Östrogen sprießen die Gänge und verlängern sich, und terminale Endknospen (TEBs), knollige Strukturen an den Spitzen der Gänge, dringen in das Fettpolster ein und verzweigen sich, während sich die Gänge verlängern. Dies setzt sich fort, bis sich ein baumartiges Netzwerk verzweigter Gänge bildet, das in das gesamte Fettpolster der Brust eingebettet ist und dieses ausfüllt. Zusätzlich zu seiner Rolle bei der Vermittlung der Duktusentwicklung bewirkt Östrogen das Wachstum von Stromagewebe und die Ansammlung von Fettgewebe sowie die Vergrößerung des Brustwarzen-Areolarkomplexes.
Progesteron beeinflusst in Verbindung mit GH/IGF-1 ähnlich wie Östrogen die Entwicklung der Brüste während der Pubertät und auch danach. In geringerem Maße als Östrogen trägt Progesteron zu dieser Zeit zur Entwicklung der Brüste bei, wie die Ergebnisse zeigen, dass Mäuse mit Progesteronrezeptor (PR)-Knockout oder Mäuse, die mit dem PR-Antagonisten Mifepriston behandelt wurden, eine verzögerte (wenn auch letztendlich normale) Entwicklung aufweisen, Dies wird durch die Tatsache belegt, dass Progesteron in der Brustdrüse von Mäusen ein verzögertes (wenn auch letztendlich normales) Wachstum der Milchgänge während der Pubertät zeigt, und dass Progesteron das Wachstum der Milchgänge hauptsächlich durch die Induktion der Expression von Amphiregulin induziert, dem gleichen Wachstumsfaktor, den Östrogen in erster Linie induziert, um seine Wirkung auf die Entwicklung der Milchgänge zu vermitteln. Darüber hinaus bewirkt Progesteron ab der Pubertät eine bescheidene lobuloalveoläre Entwicklung (Bildung von Alveolarknospen oder duktale Seitenverzweigungen), insbesondere durch die Aktivierung von PRB (und insbesondere nicht von PRA), wobei Wachstum und Regression der Alveolen bis zu einem gewissen Grad mit jedem Menstruationszyklus stattfinden. Als Reaktion auf die Progesteron- und Östrogenspiegel vor der Schwangerschaft entwickeln sich jedoch nur rudimentäre Alveolen, und die lobuloalveoläre Entwicklung bleibt in diesem Stadium, bis es zu einer Schwangerschaft kommt, wenn sie denn eintritt. Neben GH/IGF-1 ist auch Östrogen erforderlich, damit Progesteron die Brüste beeinflussen kann, da Östrogen die Brüste durch Induktion der Expression des Progesteronrezeptors (PR) im Brustepithelgewebe anregt. Im Gegensatz zum PR ist die ER-Expression in der Brust stabil und unterscheidet sich relativ wenig in Abhängigkeit vom Reproduktionsstatus, dem Stadium des Menstruationszyklus oder einer exogenen Hormontherapie.
Während der Schwangerschaft kommt es zu einem ausgeprägten Wachstum und einer Reifung der Brust in Vorbereitung auf das Laktieren und Stillen. Die Östrogen- und Progesteronspiegel steigen dramatisch an und erreichen gegen Ende der Schwangerschaft Werte, die um das Hundertfache höher sind als die üblichen Menstruationszykluswerte. Östrogen und Progesteron bewirken eine hohe Prolaktinausschüttung aus dem Hypophysenvorderlappen, die bis zu 20-mal höher ist als im normalen Menstruationszyklus. Auch die IGF-1- und IGF-2-Spiegel steigen während der Schwangerschaft aufgrund der Sekretion des Plazenta-Wachstumshormons (PGH) drastisch an. Während der Schwangerschaft kommt es durch Östrogen, wiederum in Verbindung mit GH/IGF-1, zu einer weiteren Entwicklung der Ducti. Darüber hinaus vermittelt das Zusammenspiel von Östrogen, Progesteron (wiederum spezifisch über PRB), Prolaktin und anderen Laktogenen wie dem humanen plazentaren Laktogen (hPL) und PGH in Verbindung mit GH/IGF-1 sowie dem insulinähnlichen Wachstumsfaktor 2 (IGF-2) den Abschluss der lobuloalveolären Entwicklung der Brüste während der Schwangerschaft. Sowohl PR- als auch Prolaktinrezeptor (PRLR)-Knockout-Mäuse zeigen keine lobuloalveoläre Entwicklung, und es wurde festgestellt, dass Progesteron und Prolaktin bei der Vermittlung des Wachstums der Alveolen synergistisch wirken, was die wesentliche Rolle dieser beiden Hormone bei diesem Aspekt der Brustentwicklung belegt. Mäuse, bei denen der Wachstumshormonrezeptor (GHR) ausgeschaltet wurde, zeigen ebenfalls eine stark beeinträchtigte lobuloalveoläre Entwicklung. Zusätzlich zu ihrer Rolle beim lobuloalveolären Wachstum wirken Prolaktin und hPL während der Schwangerschaft auf die Vergrößerung des Nippel-Areolar-Komplexes ein. Am Ende des vierten Schwangerschaftsmonats, wenn die lobuloalveoläre Reifung abgeschlossen ist, sind die Brüste vollständig auf die Laktation und das Stillen vorbereitet.
Insulin, Glukokortikoide wie Cortisol (und im weiteren Sinne adrenokortikotropes Hormon (ACTH)) und Schilddrüsenhormone wie Thyroxin (und im weiteren Sinne Thyreoidea-stimulierendes Hormon (TSH) und Thyreotropin-freisetzendes Hormon (TRH)) spielen bei der Brustentwicklung sowohl in der Pubertät als auch in der Schwangerschaft ebenfalls eine permissive, aber weniger gut verstandene/schlecht charakterisierte Rolle und sind für die volle Funktionsentwicklung erforderlich. Leptin hat sich ebenfalls als wichtiger Faktor bei der Entwicklung der Brustdrüse erwiesen und fördert die Proliferation der Brustepithelzellen.
Im Gegensatz zu den weiblichen Sexualhormonen Östrogen und Progesteron unterdrücken die männlichen Sexualhormone, die Androgene, wie Testosteron und Dihydrotestosteron (DHT), die Wirkung von Östrogen in der Brust stark. Dies geschieht zumindest auf eine Weise, indem sie die Expression des Östrogenrezeptors im Brustgewebe verringern. Bei fehlender androgener Aktivität, wie z. B. bei Frauen mit kompletter Androgeninsensitivität (CAIS), sind geringe Östrogenspiegel (50 pg/ml) in der Lage, eine signifikante Brustentwicklung zu vermitteln, wobei CAIS-Frauen sogar ein überdurchschnittliches Brustvolumen aufweisen. Die Kombination von viel höheren Androgenspiegeln (etwa 10-mal höher) und viel niedrigeren Östrogenspiegeln (etwa 10-mal weniger), die darauf zurückzuführen ist, dass die Eierstöcke bei Frauen hohe Mengen an Östrogenen, aber nur geringe Mengen an Androgenen und die Hoden bei Männern hohe Mengen an Androgenen, aber nur geringe Mengen an Östrogenen produzieren, ist der Grund dafür, dass Männer im Allgemeinen keine auffälligen oder gut entwickelten Brüste im Vergleich zu Frauen entwickeln.
Calcitriol, die hormonell aktive Form von Vitamin D, die über den Vitamin-D-Rezeptor (VDR) wirkt, hat sich wie die Androgene als negativer Regulator der Brustdrüsenentwicklung bei Mäusen erwiesen, zum Beispiel während der Pubertät. VDR-Knockout-Mäuse zeigen im Vergleich zu Wildtyp-Mäusen eine umfangreichere Entwicklung der Milchgänge sowie eine frühzeitige Entwicklung der Brustdrüsen. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass ein VDR-Knockout zu einer erhöhten Empfindlichkeit des Brustdrüsengewebes von Mäusen gegenüber Östrogen und Progesteron führt, was sich in einem erhöhten Zellwachstum als Reaktion auf diese Hormone zeigte. Umgekehrt wurde jedoch festgestellt, dass VDR-Knockout-Mäuse eine verringerte duktale Differenzierung aufweisen, die sich in einer erhöhten Anzahl undifferenzierter TEBs äußert, und dieser Befund wurde als Hinweis darauf interpretiert, dass Vitamin D für die lobuloalveoläre Entwicklung wesentlich sein könnte. Somit könnte Calcitriol über das VDR ein negativer Regulator der duktalen Entwicklung, aber ein positiver Regulator der lobuloalveolären Entwicklung in der Brustdrüse sein.
Ein möglicher Mechanismus der negativen regulatorischen Wirkungen des VDR auf die Brustentwicklung kann durch eine Studie zur Vitamin-D3-Supplementierung bei Frauen aufgezeigt werden, die ergab, dass Vitamin D3 die Expression von Cyclooxygenase-2 (COX-2) in der Brust unterdrückt und dadurch die Spiegel von Prostaglandin E2 (PGE2) und transformierendem Wachstumsfaktor β2 (TGF-β2), einem bekannten hemmenden Faktor bei der Brustentwicklung, verringert bzw. erhöht. Darüber hinaus ist die Unterdrückung von PGE2 im Brustgewebe relevant, weil PGE2 über die Aktivierung von Prostaglandin-EP-Rezeptoren die Expression von Amphiregulin im Brustgewebe stark induziert und die Aktivierung des EGFR durch Amphiregulin die COX-2-Expression im Brustgewebe erhöht, was wiederum zu mehr PGE2 führt. Dementsprechend führt die Überexpression von COX-2 im Brustdrüsengewebe zu einer Brustdrüsenhyperplasie sowie zu einer frühzeitigen Brustdrüsenentwicklung bei weiblichen Mäusen, was den Phänotyp von VDR-Knockout-Mäusen widerspiegelt und eine starke stimulierende Wirkung von COX-2, die durch die VDR-Aktivierung herunterreguliert wird, auf das Wachstum der Brustdrüsen zeigt. Außerdem wurde festgestellt, dass die COX-2-Aktivität in den Brüsten positiv mit dem Brustvolumen bei Frauen assoziiert ist.
WachstumsfaktorenEdit
Östrogen, Progesteron und Prolaktin sowie GH/IGF-1 wirken sich auf die Brustentwicklung aus, indem sie die lokale Expression einer Reihe von autokrinen und parakrinen Wachstumsfaktoren, einschließlich IGF-1, im Brustgewebe modulieren, IGF-2, Amphiregulin, EGF, FGF, Hepatozyten-Wachstumsfaktor (HGF), Tumornekrosefaktor α (TNF-α), Tumornekrosefaktor β (TNF-β), transformierender Wachstumsfaktor β (TGF-β), Heregulin, Wnt, RANKL und Leukämie-Inhibitionsfaktor (LIF). Diese Faktoren regulieren das zelluläre Wachstum, die Proliferation und die Differenzierung über die Aktivierung intrazellulärer Signalkaskaden, die die Zellfunktionen steuern, wie Erk, Akt, JNK und Jak/Stat.
Auf der Grundlage von Forschungen mit Knockout-Mäusen für den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) hat sich herausgestellt, dass der EGFR, der das molekulare Ziel von EGF, TGF-α, Amphiregulin und Heregulin ist, ähnlich wie der insulinähnliche Wachstumsfaktor-1-Rezeptor (IGF-1R), für die Entwicklung der Brustdrüse von wesentlicher Bedeutung ist. Östrogen und Progesteron vermitteln die Duktusentwicklung hauptsächlich durch die Induktion der Ampiregulin-Expression und damit der nachgeschalteten EGFR-Aktivierung. Dementsprechend kopieren ERα-, Ampiregulin- und EGFR-Knockout-Mäuse einander phänotypisch in Bezug auf ihre Auswirkungen auf die Duktusentwicklung. Entsprechend induziert die Behandlung von Mäusen mit Ampiregulin oder anderen EGFR-Liganden wie TGF-α oder Heregulin die duktale und lobuloalveoläre Entwicklung in der Brustdrüse der Maus, die auch in Abwesenheit von Östrogen und Progesteron stattfindet. Da sowohl der IGF-1R als auch der EGFR unabhängig voneinander für die Entwicklung der Brustdrüse wichtig sind und die kombinierte Anwendung von IGF-1 und EGF über ihre jeweiligen Rezeptoren das Wachstum menschlicher Brustepithelzellen synergistisch stimuliert, scheinen diese Wachstumsfaktorsysteme bei der Vermittlung der Brustentwicklung zusammenzuwirken.
Erhöhte HGF- und in geringerem Maße IGF-1-Konzentrationen (um das 5,4-fache bzw. 1,8-fache) im Stromagewebe der Brust wurden bei Makromastie festgestellt, einer sehr seltenen Erkrankung mit extrem und übermäßig großen Brüsten. Es wurde festgestellt, dass die Exposition von makromastischem Bruststromalgewebe gegenüber nicht-makromastischem Brustepithelgewebe eine verstärkte alveoläre Morphogenese und epitheliale Proliferation in letzterem verursacht. Es wurde festgestellt, dass ein neutralisierender Antikörper für HGF, aber nicht für IGF-1 oder EGF, die Proliferation von Brustepithelgewebe abschwächt, die durch die Exposition gegenüber makromastischen Bruststromazellen verursacht wird, was möglicherweise einen direkten Zusammenhang zwischen HGF und dem Brustwachstum und der Brustvergrößerung bei Makromastie herstellt. Außerdem hat eine genomweite Assoziationsstudie ergeben, dass HGF und sein Rezeptor c-Met eine große Rolle bei der Aggressivität von Brustkrebs spielen.