HormonerRediger
De vigtigste regulatorer af brystets udvikling er steroidhormonerne, østrogen og progesteron, væksthormon (GH), hovedsagelig via dets sekretoriske produkt, insulinlignende vækstfaktor 1 (IGF-1), og prolaktin. Disse regulatorer inducerer ekspressionen af vækstfaktorer, såsom amfiregulin, epidermal vækstfaktor (EGF), IGF-1 og fibroblastvækstfaktor (FGF), som igen har specifikke roller i brystets vækst og modning.
I puberteten udskilles gonadotropin-frigivende hormon (GnRH) på en pulserende måde fra hypothalamus. GnRH inducerer sekretionen af gonadotropinerne, follikelstimulerende hormon (FSH) og luteiniserende hormon (LH), fra hypofysen. De udskældte gonadotropiner bevæger sig gennem blodbanen til æggestokkene og udløser sekretionen af østrogen og progesteron i svingende mængder i løbet af hver menstruationscyklus. Væksthormon (GH), som udskilles fra hypofysen, og insulinlignende vækstfaktor 1 (IGF-1), som produceres i kroppen som reaktion på GH, er vækstmedierende hormoner. Under den prænatale udvikling, i barndommen og i barndommen er GH- og IGF-1-niveauerne lave, men de stiger gradvist og når et højdepunkt i puberteten, hvor der kan forekomme en 1,5- til 3-dobbelt stigning i den pulserende GH-sekretion og en 3-dobbelt eller større stigning i IGF-1-niveauerne i serum på dette tidspunkt. I slutningen af ungdomsårene og det tidlige voksenliv falder GH- og IGF-1-niveauerne betydeligt og fortsætter med at falde resten af livet. Det har vist sig, at både østrogen og GH er afgørende for brystudviklingen i puberteten – i mangel af en af dem vil der ikke ske nogen udvikling. Desuden har det vist sig, at størstedelen af GH’s rolle i brystudviklingen er formidlet af dens induktion af IGF-1-produktion og -sekretion, da IGF-1-administration genopretter brystudviklingen i mangel af GH. GH-induktion af IGF-1-produktion og -sekretion sker i næsten alle typer væv i kroppen, men især i leveren, som er kilden til ca. 80 % af det cirkulerende IGF-1, samt lokalt i brysterne. Selv om IGF-1 er ansvarlig for størstedelen af GH’s rolle i formidlingen af brystudvikling, har man fundet, at GH selv også spiller en direkte, forstærkende rolle, da det øger østrogenreceptor (ER)-ekspressionen i bryststromalt (bindevæv) væv, mens IGF-1 derimod ikke har vist sig at gøre dette. Ud over at østrogen og GH/IGF-1 begge er essentielle for den pubertære brystudvikling, er de synergistiske i forhold til at fremkalde den.
På trods af den tilsyneladende nødvendighed af GH/IGF-1-signalering i den pubertære brystudvikling, er puberteten, herunder brystudvikling, imidlertid forsinket hos kvinder med Larons syndrom, hvor væksthormonreceptoren (GHR) er defekt og ufølsom over for GH, og hvor IGF-1-niveauet i serum er meget lavt, selv om fuld kønsmodning altid nås til sidst. Desuden er brystudviklingen og bryststørrelsen normal (om end forsinket) på trods af GH/IGF-1-akseinsufficiens, og hos nogle kan brysterne faktisk være store i forhold til kropsstørrelsen. De relativt store bryster hos kvinder med Larons syndrom er blevet foreslået at skyldes øget sekretion af prolaktin (som er kendt for at give brystforstørrelse) forårsaget af et afledningsfænomen fra somatomammotrofiske celler i hypofysen med høj GH-sekretion. En dyremodel af Larons syndrom, GHR-knockoutmusen, viser en alvorligt nedsat duktal udvækst ved 11 ugers alderen. Efter 15 uger er kanaludviklingen imidlertid blevet indhentet af den normale mus, og kanalerne er fuldt ud fordelt i hele brystfedtkassen, selv om kanalerne fortsat er smallere end hos vildtype-musene. Under alle omstændigheder kan hunmus med GHR-knockout-mus laktatere normalt. Som sådan er det blevet sagt, at fænotyperne hos kvinder med Larons syndrom og GHR knockout-mus er identiske, med formindsket kropsstørrelse og forsinket seksuel modning ledsaget af normal mælkeproduktion. Disse data tyder på, at meget lave cirkulerende niveauer af IGF-1 ikke desto mindre kan muliggøre fuld pubertetsudvikling af brysterne.
Brysternes udvikling i den prænatale fase af livet er uafhængig af biologisk køn og kønshormoner. Under den embryonale udvikling dannes brystknopperne, hvori der dannes netværk af tubuli, fra ektodermen. Disse rudimentære tubuli vil i sidste ende blive til de modnede mælkekanaler, som forbinder brystets lobuli (mælke-“beholdere”), druelignende klynger af alveoler, med brystvorterne. Indtil puberteten forbliver brystknoppernes tubulære netværk rudimentære og hvilende, og der er ingen forskelle mellem mandlige og kvindelige bryster. I puberteten hos kvinder forårsager østrogen i forbindelse med GH/IGF-1 gennem aktivering af ERα specifikt (og navnlig ikke ERβ eller GPER) vækst af og omdannelse af tubuli til brysternes modnede duktalsystem. Under påvirkning af østrogen spirer og strækker kanalerne sig, og de terminale endeknopper (TEB’er), bulbformede strukturer i spidsen af kanalerne, trænger ind i fedtpuden og forgrener sig i takt med, at kanalerne strækker sig. Dette fortsætter, indtil der dannes et trælignende netværk af forgrenede kanaler, som er indlejret i og fylder hele brystets fedtpude. Ud over sin rolle i formidlingen af kanalernes udvikling får østrogen stromvæv til at vokse og fedtvæv (fedtvæv) til at ophobes, ligesom brystvorte-areolærkomplekset øges i størrelse.
Progesteron påvirker i forbindelse med GH/IGF-1 på samme måde som østrogen udviklingen af brysterne i puberteten og også derefter. I mindre grad end østrogen bidrager progesteron til duktaludvikling på dette tidspunkt, hvilket fremgår af resultaterne, at progesteronreceptor (PR)-knockoutmus eller mus, der behandles med PR-antagonisten mifepriston, viser forsinket (om end i sidste ende normal, på grund af østrogenets egen virkning), og af det faktum, at progesteron har vist sig at inducere kanalvækst på egen hånd i musemammekirtlen, hovedsagelig via induktion af ekspression af amfiregulin, den samme vækstfaktor, som østrogen primært inducerer for at formidle sin virkning på kanaludviklingen. Desuden frembringer progesteron en beskeden lobuloalveolær udvikling (alveolær knopdannelse eller duktal sidegrenering), der starter i puberteten, specifikt gennem aktivering af PRB (og især ikke PRA), med vækst og regression af alveolerne, der i et vist omfang sker med hver menstruationscyklus. Der udvikles dog kun rudimentære alveoler som reaktion på progesteron- og østrogenniveauet før graviditeten, og den lobuloalveolære udvikling vil forblive på dette stadium, indtil graviditeten indtræder, hvis den gør det. Ud over GH/IGF-1 er østrogen nødvendigt for, at progesteron kan påvirke brysterne, da østrogen forbereder brysterne ved at inducere ekspressionen af progesteronreceptoren (PR) i brystepithelvæv. I modsætning til tilfældet med PR er ER-ekspressionen i brystet stabil og varierer relativt lidt i forbindelse med reproduktionsstatus, stadie af menstruationscyklus eller eksogen hormonbehandling.
Under graviditeten sker der en udtalt vækst og modning af brysterne som forberedelse til amning og amning. Østrogen- og progesteronniveauerne stiger dramatisk og når i slutningen af graviditeten niveauer, der er flere hundrede gange højere end de sædvanlige menstruationscyklusniveauer. Østrogen og progesteron forårsager udskillelse af høje niveauer af prolaktin fra den forreste hypofyse, som når op på niveauer, der er op til 20 gange højere end de normale menstruationscyklusniveauer. IGF-1- og IGF-2-niveauerne stiger også dramatisk under graviditeten på grund af udskillelsen af placenta-væksthormon (PGH). Yderligere duktal udvikling, ved hjælp af østrogen, igen i forbindelse med GH/IGF-1, sker under graviditeten. Desuden er østrogen, progesteron (igen specifikt gennem PRB), prolaktin og andre laktogener såsom humant placental laktogen (hPL) og PGH i forbindelse med GH/IGF-1 samt insulinlignende vækstfaktor 2 (IGF-2), der i fællesskab virker, medvirkende til, at brysternes lobuloalveolære udvikling afsluttes under graviditeten. Både PR- og prolaktinreceptor (PRLR)-knockoutmus viser ikke lobuloalveolær udvikling, og progesteron og prolaktin har vist sig at være synergistiske ved formidling af alveolernes vækst, hvilket viser, at begge disse hormoner spiller en væsentlig rolle i dette aspekt af brysternes udvikling. Mus uden væksthormonreceptor (GHR) viser også en stærkt forringet lobuloalveolær udvikling. Ud over deres rolle i lobuloalveolær vækst virker prolaktin og hPL til at øge størrelsen af brystvorte-areolærkomplekset under graviditeten. Ved udgangen af den fjerde graviditetsmåned, hvor den lobuloalveolære modning er afsluttet, er brysterne fuldt ud forberedt til amning og amning.
Insulin, glukokortikoider såsom cortisol (og i forlængelse heraf adrenokortikotropisk hormon (ACTH)) og skjoldbruskkirtelhormoner såsom thyroxin (og i forlængelse heraf thyroidstimulerende hormon (TSH) og thyrotropinfrigivende hormon (TRH)) spiller også tilladende, men mindre velforståede/dårligt karakteriserede roller i brystudviklingen i både puberteten og graviditeten og er nødvendige for en fuld funktionel udvikling. Leptin har også vist sig at være en vigtig faktor i brystkirteludviklingen og har vist sig at fremme proliferationen af brystepitelceller.
I modsætning til de kvindelige kønshormoner, østrogen og progesteron, undertrykker de mandlige kønshormoner, androgenerne, såsom testosteron og dihydrotestosteron (DHT), kraftigt østrogenets virkning i brysterne. Mindst én måde, de gør dette på, er ved at reducere ekspressionen af østrogenreceptoren i brystvævet. I fravær af androgen aktivitet, som f.eks. hos kvinder med fuldstændigt androgen ufølsomhedssyndrom (CAIS), er beskedne østrogenniveauer (50 pg/mL) i stand til at formidle en betydelig brystudvikling, idet CAIS-kvinder viser brystvolumener, der endda er over gennemsnittet. Kombinationen af meget højere niveauer af androgener (ca. 10 gange højere) og meget lavere niveauer af østrogen (ca. 10 gange mindre), som skyldes, at æggestokkene hos kvinder producerer store mængder østrogener, men lave mængder androgener, og at testiklerne hos mænd producerer store mængder androgener, men lave mængder østrogener, er grunden til, at mænd generelt ikke får fremtrædende eller veludviklede bryster i forhold til kvinder.
Calcitriol, den hormonelt aktive form af D-vitamin, der virker gennem D-vitaminreceptoren (VDR), er ligesom androgenerne blevet rapporteret som en negativ regulator af brystkirteludviklingen hos mus, f.eks. under puberteten. VDR-knockout-mus viser en mere omfattende kanaludvikling i forhold til vildtype-musene samt en tidlig udvikling af brystkirtlerne. Desuden har VDR-knockout også vist sig at resultere i en øget reaktion på østrogen og progesteron i brystkirtelvæv hos musemus, hvilket viste sig i form af øget cellevækst som reaktion på disse hormoner. Omvendt er det imidlertid blevet konstateret, at VDR knockout-mus viser nedsat duktaldifferentiering, repræsenteret ved et øget antal udifferentierede TEB’er, og dette resultat er blevet fortolket som et tegn på, at D-vitamin kan være afgørende for den lobuloalveolære udvikling. Som sådan kan calcitriol via VDR være en negativ regulator af duktaludvikling, men en positiv regulator af lobuloalveolær udvikling i mælkekirtlen.
En mulig mekanisme for VDR’s negative regulerende virkninger på brystudviklingen kan indikeres af en undersøgelse af vitamin D3-tilskud hos kvinder, som viste, at vitamin D3 undertrykker cyclooxygenase-2 (COX-2)-udtrykket i brystet og derved reducerer og øger henholdsvis niveauerne af prostaglandin E2 (PGE2) og transformerende vækstfaktor β2 (TGF-β2), en kendt hæmmende faktor i brystudviklingen. Desuden er undertrykkelse af PGE2 i brystvæv relevant, fordi PGE2 via aktivering af prostaglandin-EP-receptorer kraftigt inducerer amphiregulinudtryk i brystvæv, og aktivering af EGFR ved amphiregulin øger COX-2-udtrykket i brystvæv, hvilket igen resulterer i mere PGE2, og således synes der potentielt at være en selvforstærkende, synergistisk cyklus af vækstforstærkning som følge af COX-2 i normalt brystvæv. Overekspression af COX-2 i brystkirtelvæv giver således brystkirtelhyperplasi og tidlig udvikling af brystkirtler hos hunmus, hvilket afspejler fænotypen hos VDR knockout-mus og viser en stærk stimulerende virkning af COX-2, som nedreguleres ved VDR-aktivering, på vækst af brystkirtlerne. I overensstemmelse hermed har COX-2-aktivitet i brysterne også vist sig at være positivt forbundet med brystvolumen hos kvinder.
VækstfaktorerRediger
Østrogen, progesteron og prolaktin samt GH/IGF-1 har deres virkning på brystudviklingen ved at modulere den lokale ekspression i brystvævet af et udvalg af autokrine og parakrine vækstfaktorer, herunder IGF-1, IGF-2, amfiregulin, EGF, FGF, hepatocytvækstfaktor (HGF), tumornekrosefaktor α (TNF-α), tumornekrosefaktor β (TNF-β), transformerende vækstfaktor α (TGF-α), transformerende vækstfaktor β (TGF-β), heregulin, Wnt, RANKL og leukæmiinhiberende faktor (LIF). Disse faktorer regulerer cellulær vækst, proliferation og differentiering via aktivering af intracellulære signalkaskader, der styrer cellens funktion, såsom Erk, Akt, JNK og Jak/Stat.
Baseret på forskning med knockout-mus med epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR) er EGFR, som er det molekylære mål for EGF, TGF-α, amphiregulin og heregulin, i lighed med den insulinlignende vækstfaktor-1-receptor (IGF-1R) blevet fundet at være afgørende for udviklingen af brystkirtler. Østrogen og progesteron formidler duktal udvikling hovedsageligt gennem induktion af amfiregulinekspression og dermed nedstrøms EGFR-aktivering. Derfor kopierer ERα-, amfiregulin- og EGFR-knockoutmus hinanden fænotypisk med hensyn til deres virkninger på duktaludvikling. I overensstemmelse hermed inducerer behandling af mus med amfiregulin eller andre EGFR-ligander som TGF-α eller heregulin duktal- og lobuloalveolær udvikling i musemammekirtlen, hvilket sker selv i fravær af østrogen og progesteron. Da både IGF-1R og EGFR uafhængigt af hinanden er afgørende for udviklingen af brystkirtlen, og da kombineret anvendelse af IGF-1 og EGF gennem deres respektive receptorer har vist sig at stimulere væksten af humane brystepitelceller synergistisk, synes disse vækstfaktorsystemer at arbejde sammen om at formidle udviklingen af brystet.
Højere niveauer af HGF og, i mindre grad, IGF-1 (henholdsvis 5,4 gange og 1,8 gange) i bryststrommevæv er fundet i makromasti, en meget sjælden tilstand med ekstremt store og overdrevent store bryster. Eksponering af makromastisk bryststrommevæv for ikke-makromastisk brystepithelvæv viste sig at medføre øget alveolær morfogenese og epithelproliferation i sidstnævnte. Et neutraliserende antistof mod HGF, men ikke mod IGF-1 eller EGF, viste sig at dæmpe proliferationen af brystepitelvæv forårsaget af eksponering for makromastiske bryststromaceller, hvilket potentielt direkte implicerer HGF i den brystvækst og -forstørrelse, der ses ved makromasti. Desuden er HGF og dets receptor, c-Met, i høj grad involveret i brystkræfts aggressivitet i en genom-dækkende associationsundersøgelse.