HormonyEdit
Hlavními regulátory vývoje prsu jsou steroidní hormony, estrogen a progesteron, růstový hormon (GH), především prostřednictvím svého sekrečního produktu, inzulinu podobného růstového faktoru 1 (IGF-1), a prolaktin. Tyto regulátory indukují expresi růstových faktorů, jako je amfiregulin, epidermální růstový faktor (EGF), IGF-1 a fibroblastový růstový faktor (FGF), které mají zase specifickou roli v růstu a zrání prsu.
V pubertě je z hypotalamu pulzujícím způsobem vylučován hormon uvolňující gonadotropin (GnRH). GnRH vyvolává sekreci gonadotropinů, folikuly stimulujícího hormonu (FSH) a luteinizačního hormonu (LH), z hypofýzy. Vylučované gonadotropiny putují krevním řečištěm do vaječníků a spouštějí sekreci estrogenu a progesteronu v kolísavém množství během každého menstruačního cyklu. Růstový hormon (GH), který je vylučován z hypofýzy, a inzulinu podobný růstový faktor 1 (IGF-1), který se v těle vytváří jako odpověď na GH, jsou růstové hormony. Během prenatálního vývoje, kojeneckého a dětského věku jsou hladiny GH a IGF-1 nízké, ale postupně se zvyšují a vrcholu dosahují v pubertě, přičemž v této době může dojít k 1,5 až 3násobnému zvýšení pulzatilní sekrece GH a 3násobnému nebo většímu zvýšení sérových hladin IGF-1. Sérové hladiny IGF-1 se mohou zvyšovat až do puberty. V pozdní adolescenci a rané dospělosti hladiny GH a IGF-1 výrazně klesají a pokračují v poklesu po celý zbytek života. Bylo zjištěno, že jak estrogen, tak GH jsou pro vývoj prsou v pubertě nezbytné – při absenci jednoho z nich k žádnému vývoji nedojde. Navíc bylo zjištěno, že většina úlohy GH ve vývoji prsu je zprostředkována jeho indukcí produkce a sekrece IGF-1, protože podávání IGF-1 zachraňuje vývoj prsu v nepřítomnosti GH. K indukci produkce a sekrece IGF-1 GH dochází téměř ve všech typech tkání v těle, zejména však v játrech, která jsou zdrojem přibližně 80 % cirkulujícího IGF-1, a také lokálně v prsou. Ačkoli IGF-1 je zodpovědný za většinu role GH při zprostředkování vývoje prsu, bylo zjištěno, že samotný GH hraje také přímou, augmentační roli, protože zvyšuje expresi estrogenových receptorů (ER) ve stromální (pojivové) tkáni prsu, zatímco u IGF-1 to naopak zjištěno nebylo. Kromě toho, že estrogeny i GH/IGF-1 jsou pro pubertální vývoj prsu nezbytné, působí při něm synergicky.
Přes zjevnou nezbytnost signalizace GH/IGF-1 pro pubertální vývoj prsu však u žen s Laronovým syndromem, u nichž je receptor růstového hormonu (GHR) defektní a necitlivý na GH a sérové hladiny IGF-1 jsou velmi nízké, dochází k opoždění puberty, včetně vývoje prsu, ačkoli plné pohlavní zralosti je nakonec vždy dosaženo. Vývoj a velikost prsou jsou navíc normální (i když opožděné) navzdory nedostatečnosti osy GH/IGF-1 a u některých jedinců mohou být prsa v poměru k tělesné velikosti skutečně velká. Předpokládá se, že relativně velké prsy u žen s Laronovým syndromem jsou způsobeny zvýšenou sekrecí prolaktinu (o kterém je známo, že způsobuje zvětšení prsů) způsobenou driftovým jevem ze somatomamotrofních buněk hypofýzy s vysokou sekrecí GH. Zvířecí model Laronova syndromu, myš s knockoutem GHR, vykazuje v 11 týdnech věku vážně narušený růst duktů. V 15 týdnech však vývoj vývodů dožene vývoj normálních myší a vývody se plně rozprostřou po celém tukovém polštářku mléčné žlázy, ačkoli vývody zůstávají užší než u myší divokého typu. V každém případě mohou samice myší s knockoutem GHR normálně kojit. Proto bylo řečeno, že fenotypy žen s Laronovým syndromem a myší s knockoutem GHR jsou identické, se zmenšenou tělesnou velikostí a opožděným pohlavním dozráváním doprovázeným normální laktací. Tyto údaje naznačují, že velmi nízké cirkulující hladiny IGF-1 mohou přesto umožnit plný pubertální vývoj prsů.
Vývoj prsů během prenatální fáze života je nezávislý na biologickém pohlaví a pohlavních hormonech. Během embryonálního vývoje vznikají z ektodermu prsní pupeny, v nichž se tvoří sítě tubulů. Z těchto rudimentárních tubulů se nakonec stanou zralé mlékovody (mlékovody), které spojují lalůčky (mléčné „nádoby“) prsu, hroznovité shluky alveolů, s bradavkami. Až do puberty zůstávají sítě kanálků v prsních pupenech rudimentární a klidné a mužský a ženský prs nevykazují žádné rozdíly. Během puberty u žen estrogen ve spojení s GH/IGF-1 prostřednictvím aktivace ERα specificky (a zejména ne ERβ nebo GPER) způsobuje růst a přeměnu tubulů ve zralý duktální systém prsu. Pod vlivem estrogenu dukty klíčí a prodlužují se a terminální koncové pupeny (TEB), baňaté struktury na koncích duktů, pronikají do tukového polštářku a větví se, jak se dukty prodlužují. To pokračuje, dokud se nevytvoří stromovitá síť rozvětvených kanálků, která je zaústěna do celého tukového polštářku prsu a vyplňuje jej. Kromě své role při zprostředkování vývoje kanálků způsobuje estrogen růst stromální tkáně a hromadění tukové (tukové) tkáně, stejně jako zvětšování komplexu bradavka-areola.
Progesteron ve spojení s GH/IGF-1 podobně jako estrogen ovlivňuje vývoj prsů během puberty i později. V menší míře než estrogen se progesteron podílí na vývoji duktů v tomto období, o čemž svědčí zjištění, že myši s vyřazeným progesteronovým receptorem (PR) nebo myši léčené antagonistou PR mifepristonem vykazují opožděný (i když nakonec normální, v důsledku samostatného působení estrogenu) růst duktů během puberty a skutečnost, že bylo zjištěno, že progesteron sám o sobě indukuje růst duktů v myší mléčné žláze především prostřednictvím indukce exprese amfiregulinu, stejného růstového faktoru, který primárně indukuje estrogen, aby zprostředkoval jeho působení na vývoj duktů. Kromě toho progesteron způsobuje mírný lobuloalveolární vývoj (tvorbu alveolárních pupenů nebo boční větvení duktů) počínaje pubertou, konkrétně prostřednictvím aktivace PRB (a zejména ne PRA), přičemž k růstu a regresi alveolů dochází do určité míry s každým menstruačním cyklem. V reakci na hladinu progesteronu a estrogenu před otěhotněním se však vyvíjejí pouze rudimentární alveoly a lobuloalveolární vývoj zůstane v tomto stadiu až do otěhotnění, pokud k němu dojde. Kromě GH/IGF-1 je pro působení progesteronu na prsy nutný estrogen, protože estrogen připravuje prsy tím, že vyvolává expresi progesteronového receptoru (PR) v epiteliální tkáni prsu. Na rozdíl od případu PR je exprese ER v prsu stabilní a liší se relativně málo v kontextu reprodukčního stavu, fáze menstruačního cyklu nebo exogenní hormonální terapie.
Během těhotenství dochází k výraznému růstu a zrání prsu v rámci přípravy na laktaci a kojení. Hladiny estrogenů a progesteronu se dramaticky zvyšují a na konci těhotenství dosahují hodnot, které jsou několikasetnásobně vyšší než obvyklé hladiny v menstruačním cyklu. Estrogen a progesteron způsobují vylučování vysokých hladin prolaktinu z přední hypofýzy, které dosahují až dvacetinásobku běžných hladin menstruačního cyklu. Hladiny IGF-1 a IGF-2 se během těhotenství také výrazně zvyšují v důsledku sekrece placentárního růstového hormonu (PGH). Během těhotenství dochází k dalšímu rozvoji kanálků, a to prostřednictvím estrogenů, opět ve spojení s GH/IGF-1. Kromě toho souhra estrogenu, progesteronu (opět specificky prostřednictvím PRB), prolaktinu a dalších laktogenů, jako je lidský placentární laktogen (hPL) a PGH, ve spojení s GH/IGF-1, jakož i inzulinu podobným růstovým faktorem 2 (IGF-2), které působí společně, zprostředkovávají dokončení lobuloalveolárního vývoje prsů během těhotenství. U myší s knockoutem PR i prolaktinového receptoru (PRLR) nedochází k lobuloalveolárnímu vývoji a bylo zjištěno, že progesteron a prolaktin synergicky zprostředkovávají růst alveol, což dokazuje zásadní roli obou těchto hormonů v tomto aspektu vývoje prsu. Myši s vyřazeným receptorem růstového hormonu (GHR) rovněž vykazují značně narušený lobuloalveolární vývoj. Kromě své úlohy v lobuloalveolárním růstu působí prolaktin a hPL na zvětšení komplexu bradavka-areola během těhotenství. Na konci čtvrtého měsíce těhotenství, kdy je lobuloalveolární zrání dokončeno, jsou prsa plně připravena na laktaci a kojení.
Insulin, glukokortikoidy, jako je kortizol (a potažmo adrenokortikotropní hormon (ACTH)), a hormony štítné žlázy, jako je tyroxin (a potažmo hormon stimulující štítnou žlázu (TSH) a hormon uvolňující tyrotropin (TRH)), hrají ve vývoji prsu během puberty i těhotenství také permisivní, ale méně pochopenou/špatně charakterizovanou roli a jsou nezbytné pro plný funkční vývoj. Bylo také zjištěno, že leptin je důležitým faktorem při vývoji mléčné žlázy a že podporuje proliferaci epitelových buněk mléčné žlázy.
Na rozdíl od ženských pohlavních hormonů, estrogenu a progesteronu, mužské pohlavní hormony, androgeny, jako je testosteron a dihydrotestosteron (DHT), účinek estrogenu v prsou silně potlačují. Přinejmenším jedním ze způsobů, jak toho dosahují, je snížení exprese estrogenového receptoru v prsní tkáni. Při absenci androgenní aktivity, například u žen se syndromem úplné androgenní necitlivosti (CAIS), jsou mírné hladiny estrogenů (50 pg/ml) schopny zprostředkovat významný rozvoj prsů, přičemž ženy s CAIS vykazují dokonce nadprůměrné objemy prsů. Kombinace mnohem vyšších hladin androgenů (přibližně desetkrát vyšších) a mnohem nižších hladin estrogenů (přibližně desetkrát nižších), způsobená tím, že vaječníky u žen produkují vysoké množství estrogenů, ale nízké množství androgenů, a varlata u mužů produkují vysoké množství androgenů, ale nízké množství estrogenů, je důvodem, proč mužům obecně nerostou výrazné nebo dobře vyvinuté prsy ve srovnání se ženami.
Kalcitriol, hormonálně aktivní forma vitaminu D, působící prostřednictvím receptoru pro vitamin D (VDR), se podobně jako androgeny projevuje jako negativní regulátor vývoje mléčné žlázy například u myší v období puberty. Myši s knockoutem VDR vykazují rozsáhlejší vývoj duktů ve srovnání s divokým typem myší a také předčasný vývoj mléčné žlázy. Kromě toho bylo také prokázáno, že knockout VDR vede ke zvýšené reaktivitě tkáně mléčné žlázy myší na estrogen a progesteron, což bylo reprezentováno zvýšeným růstem buněk v reakci na tyto hormony. Naopak však bylo zjištěno, že myši s knockoutem VDR vykazují sníženou diferenciaci duktů, reprezentovanou zvýšeným počtem nediferencovaných TEB, a toto zjištění bylo interpretováno jako indikace, že vitamin D může být nezbytný pro lobuloalveolární vývoj. Kalcitriol jako takový může být prostřednictvím VDR negativním regulátorem duktálního vývoje, ale pozitivním regulátorem lobuloalveolárního vývoje mléčné žlázy.
Možný mechanismus negativních regulačních účinků VDR na vývoj prsu může naznačovat studie suplementace vitaminu D3 u žen, která zjistila, že vitamin D3 potlačuje expresi cyklooxygenázy-2 (COX-2) v prsu, a tím snižuje, resp. zvyšuje hladiny prostaglandinu E2 (PGE2) a transformujícího růstového faktoru β2 (TGF-β2), známého inhibičního faktoru vývoje prsu. Potlačení PGE2 v prsní tkáni je navíc důležité, protože prostřednictvím aktivace prostaglandinových receptorů EP PGE2 silně indukuje expresi amfiregulinu v prsní tkáni a aktivace EGFR amfiregulinem zvyšuje expresi COX-2 v prsní tkáni, což zase vede k většímu množství PGE2, a tak se zdá, že v normální prsní tkáni je potenciálně přítomen samopodporující, synergický cyklus zesílení růstu v důsledku COX-2. Nadměrná exprese COX-2 v tkáni mléčné žlázy proto způsobuje hyperplazii mléčné žlázy a předčasný vývoj mléčné žlázy u myších samic, což odráží fenotyp myší s knockoutem VDR a prokazuje silný stimulační účinek COX-2, který je aktivací VDR downregulován, na růst mléčné žlázy. V souladu s tím bylo také zjištěno, že aktivita COX-2 v prsou pozitivně souvisí s objemem prsů u žen.
Růstové faktoryEdit
Estrogen, progesteron a prolaktin, stejně jako GH/IGF-1, vytvářejí své účinky na vývoj prsu modulací lokální exprese v prsní tkáni sortimentu autokrinních a parakrinních růstových faktorů, včetně IGF-1. Vliv na vývoj prsní žlázy se projevuje i tím, že se v prsní tkáni mění lokální exprese těchto faktorů, IGF-2, amfiregulinu, EGF, FGF, hepatocytárního růstového faktoru (HGF), tumor nekrotizujícího faktoru α (TNF-α), tumor nekrotizujícího faktoru β (TNF-β), transformujícího růstového faktoru α (TGF-α), transformujícího růstového faktoru β (TGF-β), heregulinu, Wnt, RANKL a leukemický inhibiční faktor (LIF). Tyto faktory regulují buněčný růst, proliferaci a diferenciaci prostřednictvím aktivace intracelulárních signálních kaskád, které řídí funkci buněk, jako jsou Erk, Akt, JNK a Jak/Stat.
Na základě výzkumu s myší s knockoutovaným receptorem pro epidermální růstový faktor (EGFR) bylo zjištěno, že EGFR, který je molekulárním cílem EGF, TGF-α, amfiregulinu a heregulinu, je podobně jako receptor pro inzulinu podobný růstový faktor-1 (IGF-1R) nezbytný pro vývoj mléčné žlázy. Estrogen a progesteron zprostředkovávají vývoj duktů především prostřednictvím indukce exprese amfiregulinu, a tedy následné aktivace EGFR. V souladu s tím se myši s knockoutem ERα, amfiregulinu a EGFR navzájem fenotypově kopírují, pokud jde o jejich vliv na vývoj duktů. V souladu s tím také léčba myší amfiregulinem nebo jinými ligandy EGFR, jako je TGF-α nebo heregulin, indukuje duktální a lobuloalveolární vývoj v myší mléčné žláze, k čemuž dochází i v nepřítomnosti estrogenu a progesteronu. Vzhledem k tomu, že IGF-1R i EGFR jsou nezávisle na sobě nezbytné pro vývoj mléčné žlázy a že bylo zjištěno, že kombinovaná aplikace IGF-1 a EGF prostřednictvím jejich příslušných receptorů synergicky stimuluje růst epiteliálních buněk lidského prsu, zdá se, že tyto systémy růstových faktorů spolupracují při zprostředkování vývoje prsu.
Zvýšené hladiny HGF a v menší míře IGF-1 (5,4krát a 1,8krát) ve stromální tkáni prsu byly zjištěny u makromastie, velmi vzácného stavu extrémně a nadměrně velkých prsů. Bylo zjištěno, že vystavení makromastické stromální tkáně prsu nemakromastické epiteliální tkáni prsu způsobuje u této tkáně zvýšenou morfogenezi alveol a proliferaci epitelu. Bylo zjištěno, že neutralizační protilátka proti HGF, ale nikoli proti IGF-1 nebo EGF, tlumí proliferaci epitelové tkáně prsu způsobenou vystavením makromastickým stromálním buňkám prsu, což potenciálně přímo implikuje HGF v růstu a zvětšování prsu pozorovaném u makromastie. Také celogenomová asociační studie vysoce implikovala HGF a jeho receptor c-Met v agresivitě karcinomu prsu.
.