Clarice Starling, en ung FBI-aspirant, blir ombedd att utföra ett uppdrag av Jack Crawford, chefen för den FBI-avdelning som upprättar psykologiska profiler av seriemördare. Starling ska lägga fram ett frågeformulär för den briljante rättspsykiatern och kannibalistiska seriemördaren Hannibal Lecter. Lecter avtjänar nio livstidsdomar i följd på ett mentalsjukhus i Maryland för en rad mord.
Crawfords verkliga avsikt är dock att försöka få Lecters hjälp i jakten på en seriemördare som kallas ”Buffalo Bill”, vars tillvägagångssätt innebär att han kidnappar överviktiga kvinnor, svälter dem i upp till två veckor, dödar och flår dem och dumpar resterna i närliggande floder. Smeknamnet startades av Kansas Citys mordrotel som ett sjukt skämt om att ”han gillar att flå sina puckar”. Under hela utredningen återvänder Starling med jämna mellanrum till Lecter i jakt på information, och de två bildar ett märkligt förhållande där han ger henne kryptiska ledtrådar i utbyte mot information om hennes oroliga och dystra barndom som föräldralös.
När Bills sjätte offer hittas i West Virginia hjälper Starling Crawford att utföra obduktionen. Starling hittar en puppa i offrets hals, och precis som Lecter förutspådde har hon skalperats. Triangulära hudfläckar har också tagits från hennes axlar. Dessutom visar obduktionsrapporterna att Bill hade dödat henne inom fyra dagar efter att hon tillfångatogs, mycket snabbare än sina tidigare offer. Starling tar puppan till Smithsonian, där den först identifieras som svart häxmal, en art som inte förekommer naturligt där offret hittades, även om den senare identifieras som dödshuvudsmal, en ännu mer exotisk art som skulle behöva födas upp i fångenskap från importerade ägg.
På grundval av Lecters förutsägelse tror Starling att han vet vem Buffalo Bill egentligen är. Hon frågar Crawford varför hon skickades för att fiska efter information om Buffalo Bill utan att få veta att hon gjorde det; Crawford hävdar att om hon hade haft en agenda skulle Lecter ha känt det och aldrig sagt något.
I Tennessee kidnappas Catherine Baker Martin, dotter till senator Ruth Martin. Inom sex timmar hittas hennes blus vid vägkanten, uppsliten i ryggen: Buffalo Bills visitkort. Han fångar henne i en oubliette och börjar svälta henne. Crawford får veta att ingen mindre än USA:s president har uttryckt ett ”intensivt intresse” för fallet och att en lyckad räddning är att föredra. Crawford uppskattar att de har tre dagar på sig innan Catherine dödas. Starling skickas till Lecter med ett erbjudande: om han hjälper till med Catherines räddning och Buffalo Bills tillfångatagande kommer han att förflyttas från dårhuset, något som han hela tiden har längtat efter. Lecter uttrycker sig skeptiskt om erbjudandets äkthet, men han tror inte att Starling medvetet skulle ljuga för honom.
När Starling gått, minns Lecter det förflutna och erinrar sig ett samtal med Benjamin Raspail, en före detta patient som han så småningom hade mördat. Under terapisessioner berättade Raspail för Lecter om en tidigare älskare, Jame Gumb: Efter att Raspail lämnat Gumb och börjat träffa en sjöman vid namn Klaus, blev Gumb svartsjuk och mördade Klaus och använde hans hud för att göra ett förkläde. Raspail avslöjade också att Gumb fick en uppenbarelse när han såg en fjäril kläckas.
Lecters grubblerier avbryts när dr Frederick Chilton – asylets administratör och Lecters självutnämnda nemesis – träder in. En avlyssningsanordning gjorde det möjligt för honom att spela in Starlings erbjudande, och Chilton har fått reda på att Crawfords överenskommelse är en lögn. Han erbjuder en egen: Om Lecter avslöjar Buffalo Bills identitet kommer han verkligen att förflyttas till en annan anstalt, men bara om Chilton får äran för att ha fått informationen från honom. Lecter går med på det, men insisterar på att han ska få ge informationen till senator Martin personligen, i Tennessee. Utan att Chilton känner till det har Lecter i hemlighet samlat ihop ingredienserna till en improviserad handbojelåsbygel, som han drar slutsatsen att den kommer att vara användbar någon gång under resan.
I Tennessee leker Lecter kort med senator Martin och njuter av kvinnans ångest, men till slut ger han henne information om Buffalo Bill: han heter William ”Billy” Rubin och har drabbats av ”mjältbrand i elfenben från en elefant”, en knivsmedsjuka. Han ger också en exakt fysisk beskrivning. Namnet är dock en avledande manöver: bilirubin är ett pigment i mänsklig galla och ett huvudfärgämne i mänsklig avföring, vilket det rättsmedicinska labbet jämför med färgen på Chiltons hår.
Starling försöker en sista gång att få information från Lecter när han hålls i polisens förvar. Han erbjuder en sista ledtråd – ”vi åtrår det vi ser varje dag” – och kräver att få höra hennes värsta minne. Starling avslöjar att hon efter sin fars död skickades till en kusin som bodde på en får- och hästranch. En natt upptäckte hon att bonden slaktade vårlammen och flydde i skräck med ett sto som också var avsett för slakteriet och som hon döpte till Hannah. Bonden fångade henne och skickade henne till ett barnhem där hon tillbringade resten av sin barndom. Lecter, som ser parallellerna mellan de hjälplösa lammen och den lika hjälplösa Catherine, tackar henne för hennes uppriktighet, och de två delar en kort stund av kontakt innan Chilton tvingar henne att gå. Strax därefter flyr Lecter genom att döda och urskilja sina vakter och använda ett av deras ansikten som mask för att lura sjukvårdare.
Starling fortsätter sitt sökande efter Buffalo Bill och drar slutsatsen att han kände sitt första offer, Fredrica Bimmel, från vardagslivet. Hon besöker Fredricas familjehem och upptäcker att både hon och Buffalo Bill var skickliga skräddare och att han dödar kvinnorna för att göra en ”kostym” åt sig själv, efter att ha kommit till insikt om att han var transsexuell men ansågs vara för galen för att ansöka om ett könsbyte. Genom att söka upp Bimmels kända bekanta hamnar hon hos en viss Jame Gumb, en skräddare och läderarbetare. Hon ser en dödskallefjäril i hans hem och vet vem hon har hittat, men Gumb flyr in i sin källare. Starling, endast beväpnad med en revolver men medveten om att om hon ringer efter förstärkning kommer det att leda till Catherines död, följer efter honom och dödar honom efter en utdragen jakt. Catherine återlämnas till sin familj fysiskt oskadd.
Lecter skriver sedan ett gratulationsbrev till Starling, där han hoppas att ”lammen har slutat skrika” och anger att han inte har några planer på att förfölja henne. Han förutspår också korrekt att räddningen av Catherine Martin kan ha gett Clarice en viss lättnad, men att tystnaden aldrig kommer att bli evig, vilket förebådar hennes motiv för en fortsatt karriär inom FBI. Romanen slutar med att Clarice sover fridfullt ”i lammens tystnad”.