Attypisk atypisk pantothenatkinas-associerad neurodegeneration med sen debut

Abstract

Introduktion. Pantothenatkinase-associerad neurodegeneration (PKAN) är en sällsynt genetisk sjukdom och en form av neurodegeneration med järnansamling i hjärnan (NBIA). Den börjar oftast under de två första decennierna i livet men bör övervägas i differentialdiagnosen hos patienter i alla åldrar med en atypisk progressiv extrapyramidal störning och kognitiv nedsättning. Få fall i sen vuxen ålder har rapporterats. Fallbeskrivning. En 50-årig kvinna presenterades med en historia av progressiv dysartri och dysfagi sekundärt till orolingual dystoni. Den initiala undersökningen var normal. Det fanns ingen familjehistoria. Hennes första symtom följdes av blefarospasm, cervikal dystoni, parkinsonism och kognitiv nedsättning. Uppföljande MRT fyra år efter det att hon presenterades visade det diagnostiska ”tigeröga”-tecknet. Genetisk testning bekräftade en homozygot missense-mutation som överensstämde med diagnosen PKAN. Slutsats. Även om PKAN är en sällsynt genetisk sjukdom som oftast ses i barndomen, bör den övervägas hos vuxna patienter med en historia av progressiv fokal dystoni eller atypisk parkinsonism. Eftersom de radiografiska fynden är ganska karakteristiska bör genetisk testning utföras om MRT visar tecken på järnansamling. Optimala behandlingsstrategier är inte kända, och för närvarande bör terapier riktas mot sjukdomens specifika manifestationer.

1. Introduktion

Pantothenatkinasassocierad neurodegeneration (PKAN) är en sällsynt, autosomalt recessiv sjukdom som oftast börjar under de två första decennierna i livet med progressiva extrapyramidala manifestationer. Den ingår i en grupp sjukdomar under paraplybegreppet neurodegeneration med järnansamling i hjärnan (NBIA). Den kallades ursprungligen Hallervorden-Spatz syndrom (HSS) efter de två tyska patologer som först publicerade beskrivningar av en progressiv extrapyramidal sjukdom i samband med patologisk järndeposition i globus pallidus och substantia nigra pars reticulata , och döptes senare om till NBIA 2003 för att särskilja sjukdomen från de grymheter som begicks under andra världskriget. När man 2001 upptäckte den första genetiska mutationen i pantothenatkinas 2 (PANK2-genen) klassificerades NBIA-patienter med denna mutation under den nya termen pantothenatkinasassocierad neurodegeneration (PKAN). NBIA omfattar nu a) PKAN (även kallad NBIA1) som orsakas av mutationer i PANK2-genen, b) PLA2G6-associerad neurodegeneration (PLAN, NBIA2) som beror på fosfolipas A2-mutationer, (c) neuroferritinopati på grund av mutationer i genen för den lätta ferritinkedjan (FTL), d) aceruloplasminemi på grund av en mutation i ceruloplasmingenen och e) sporadiska fall av NBIA där den genetiska bakgrunden inte har identifierats. PKAN anses vara den vanligaste formen av NBIA och står för mer än 50 % av fallen av NBIA . PKAN och PLAN har vanligtvis debut i barndomen medan aceruloplasminemi och neuroferritinopati vanligtvis uppträder i högre ålder under det femte och sjätte decenniet. Här beskriver vi en patient som presenterades i slutet av sitt femte decennium med symtom på en NBIA-sjukdom med debut i barndomen.

2. Fallbeskrivning

En 50-årig kvinna remitterades för neurologisk utvärdering med en tvåårig historia av progressiv dysartri och dysfagi. Två år efter symtomdebuten kunde hon inte längre sjunga i kyrkan, hennes tal var svårt att förstå, hon hade svårt att äta och klagade över smärta i halsen. Det fanns ingen anamnes på huvudtrauma, ingen anamnes på rörelsestörningar i familjen och ingen anamnes på släktskap. Vid undersökningen hade patienten ofrivilliga vridrörelser av tungan som överensstämde med orolingual dystoni. Hennes laboratorieundersökningar omfattade normala serumnivåer av koppar, ceruloplasmin och ferritin, och inga akanthocyter hittades på en blodutstrykning. Initial neuroimaging visade inga avvikelser. Patienten prövades med trihexifenidyl, diazepam och karbidopa/levodopa som alla gav minimal lindring. Botulinumtoxin A-injektioner var effektiva för att behandla den orolinguala dystonin så att hon kunde äta och sjunga med minimal svårighet under två månaders perioder. Tre år efter de första symptomen utvecklade hon blefarospasm och cervikal dystoni som ett år senare följdes av progressiv och symmetrisk parkinsonism. Undersökningen visade också på mild kognitiv nedsättning. På grund av hennes progressiva symtom utfördes en uppföljande MRT av hjärnan som visade bilaterala och symmetriska T2-viktade hypodensiteter i globus pallidus med ett medialt område med hyperintensitet som överensstämde med ”tigrens öga”-tecknet (se figur 1). Detta nya bilddiagnostiska fynd föranledde en remiss för genetisk testning vid 54 års ålder som avslöjade en känd homozygot patogen mutation (881A>T/p.N294I), vilket bekräftade diagnosen PKAN.

(a)

(b)

(c)

(d)

.

(a)
(b)
(c)
(d)

3. Diskussion

Neurodegeneration med järnansamling i hjärnan (NBIA) är en paraplybeteckning för en grupp sjukdomar som uppvisar ett progressivt extrapyramidalt syndrom som är förknippat med onormal järnansamling i hjärnan, särskilt i basala ganglier. Det viktigaste syndromet bland NBIA-sjukdomarna är PKAN som står för mer än hälften av fallen av NBIA .

Baserat på kliniska kännetecken kan PKAN klassificeras (tabell 1) i (a) klassisk PKAN, med debut under det första decenniet och ett ganska snabbt och progressivt förlopp som leder till förlust av självständighet tio till femton år efter debut, eller (b) atypisk PKAN med debut under det andra eller tredje decenniet och ett långsammare sjukdomsförlopp som kan vara i 40 år . I båda formerna är fokala dystonier ett vanligt förekommande och framträdande kännetecken. Barn med den klassiska formen uppvisar ofta en klumpig gång på grund av dystoni i extremiteterna. Ungefär två tredjedelar av barnen med klassisk PKAN utvecklar också tidigt i sjukdomsförloppet pigmentär retinopati som kan leda till blindhet . När sjukdomen fortskrider blir tecken från kortikospinalbanan såsom spasticitet, hyperreflexi och extensorplantar-tesor ett stöd för diagnosen. Orolingual dystoni, som leder till dysartri och dysfagi, kan ses i båda formerna men är ett vanligt förekommande drag hos atypiska patienter. Psykiatriska symtom är vanliga i den atypiska formen och kan ofta förekomma före motoriska symptom och kan visa sig i form av depression, ångest, känslolabilitet, tvångssyndrom eller psykos. Progressiv kognitiv försämring förekommer samtidigt i båda formerna. Ett begränsat antal rapporter om PANK2-mutationspositiva fall med sen vuxeninsjuknande (se tabell 2) har publicerats . Såvitt vi vet är vår patient det äldsta debutfallet med mutationen som har rapporterats.

Majoriteten av fallen av PKAN har ett karakteristiskt MR-bildskärmsfynd som kallas ”eye-of-the-tiger”-tecken (se figur 1). Onormal järnansamling ses som diffus och bilateral låg T2-viktad signalintensitet i globus pallidus (inre och yttre segment) som omger ett centralt område med hög T2-viktad signalintensitet i den anteromediala globus pallidus som motsvarar neuronal förlust och glios och som ger bilden av ett tigeröga . MRI-avvikelser kan upptäckas tidigt hos mutationspositiva patienter men kan ibland släpa efter de kliniska symptomen och, som i vårt beskrivna fall, inte synas på den första avbildningen . Den centrala T2-hyperintensiteten kan vara övergående och blekna med tiden, medan tecken på järnansamling i form av en diffus låg T2-signal i globus pallidus uppträder senare och inte bleknar. Eye-of-the-tiger ansågs tidigare ha ett en-till-en-korrelation med förekomsten av en positiv PANK2-mutation, men på senare tid har flera PANK2-negativa eye-of-the-tiger-fall rapporterats, varav de flesta har varit sent insjuknande eller atypiska fall. Därför kan tecken på järnansamling i hjärnan ses som en indikation för genetisk testning.

PKAN är en autosomalt recessiv sjukdom som orsakas av mutationer i pantothenatkinas 2 (PANK2)-genen på kromosom 20 . Många mutationer i PANK2-genen har identifierats . Homozygota nollmutationer (som resulterar i proteintrunkering) resulterar i klassisk tidig sjukdom med snabb utveckling och missense-mutationer som sannolikt resulterar i partiell enzymfunktion har förknippats med atypisk sen sjukdom och långsammare utveckling . Mekanismen genom vilken PANK2-genmutationer orsakar onormal järnansamling och neurodegeneration är oklar. PANK2 är huvudsakligen riktad mot mitokondrierna och dess proteinprodukt katalyserar fosforyleringen av pantothenat (vitamin B5) till fosfopantothenat, det första och hastighetsbegränsande steget i biosyntesen av koenzym A. Coenzym A är en viktig kofaktor i flera metaboliska vägar, bland annat citronsyracykeln, steroid- och hembiosyntesen, aminosyrametabolismen och beta-oxidationen av fettsyror. Metabolisk profilering av patienter med PKAN visar mitokondriell dysfunktion med en förhöjd laktat/pyruvatkvot och brist på fettsyror som är nödvändiga för syntesen av cellmembran. Förhöjda nivåer av cystein, som normalt konjugeras med fosfopantothenat, har också observerats hos PKAN-patienter och kan kelatera järn och leda till produktion av fria radikaler. Djurmodeller av PANK2-brist, PANK2 knock-out-möss , och en drosophila-fruktfluga-modell har inte lyckats reproducera det kliniska syndrom som ses hos människor. Däremot resulterade både PANK2-muterade och vildtypmöss som utfodrades med kost med brist på pantothenat (vitamin B5) i en progressiv rörelsestörning hos vildtypmöss och en tidig död hos PANK2-muterade möss, vilket tyder på betydelsen av pantothenatmetabolismen i PKAN .

Den nuvarande behandlingen av alla NBIA-störningar består av symtomatisk lindring. Antikolinerga läkemedel, såsom trihexifenidyl och benztropin, bidrar till att minska rigiditet, dystoni och tremor. Baclofen, både oralt och intratekalt, är till hjälp vid behandling av spasticitet. Dopaminerga läkemedel kan hjälpa om det finns samtidig parkinsonism. Bensodiazepiner kan vara användbara vid behandling av chorea, tremor och spasticitet. Det finns inga jämförande uppgifter om effekten av dessa medel. Eftersom dystoni är ett framträdande drag kan injektioner av Botulinumtoxin A vara den mest effektiva behandlingen. Djup hjärnstimulering (DBS) av globus pallidus kan ge viss lindring. Flera fallrapporter och fallserier har visat förbättringar av tal, skrivning, gång och globala skalor för motorisk funktion, och en enda fallrapport har visat långvarig nytta . Deferipron, ett järnkalkningsmedel som passerar blod-hjärnbarriären, studerades i en liten oblindad pilotstudie på fyra patienter med PKAN och visade minskad järnansamling på MRT hos två patienter och mild till måttlig förbättring av den motoriska funktionen hos tre patienter . En annan liten pilotstudie med deferipron på nio PKAN-patienter visade en signifikant minskning av järnansamlingen på MRT men ingen signifikant klinisk förbättring eller förbättring av livskvaliteten . Ytterligare studier med deferipron planeras.

4. Slutsats

Vi rapporterar fallet med en kvinna som utvecklade orolingual dystoni vid 48 års ålder följt av blefarospasm, cervikal dystoni, parkinsonism och mild kognitiv nedsättning. MRT visade det diagnostiska ”tigeröga”-tecknet och genetisk testning bekräftade en homozygot missense-mutation som stämmer överens med diagnosen PKAN. PKAN är en sällsynt genetisk sjukdom som oftast ses i barn- och ungdomsåren, men den bör övervägas i differentialdiagnosen hos vuxna patienter med en historia av ett progressivt extrapyramidalt syndrom. Eftersom de radiografiska fynden vid denna sjukdom är ganska karakteristiska bör genetisk testning utföras om MRT visar tecken på järnansamling. Optimala behandlingsstrategier är inte kända, och i dagsläget bör terapierna inriktas på sjukdomens specifika manifestationer.

Intressekonflikter

Författaren förklarar att det inte finns några intressekonflikter.