După absolvirea facultății, Sewell a fost pus în legătură cu un agent de către Judi Dench, care îl regizase într-o piesă de teatru în timp ce era la Central School of Speech and Drama. Anul său de debut a fost în 1993, în care a jucat rolul neplăcutului Tim în filmul lui Michael Winner, Dirty Weekend. Winner l-a ales după ce l-a văzut într-o piesă de teatru la Criterion Theatre. Tot în 1993, Sewell a jucat în serialul BBC cu Middlemarch, de George Eliot, și pe scenă în piesa Arcadia, de Tom Stoppard, la Royal National Theatre (Lyttelton). Activitatea sa cinematografică include filmul Cold Comfort Farm din 1995, în regia lui John Schlesinger, rolul principal al lui John Murdoch în filmul științifico-fantastic Dark City din 1998, Amazing Grace, The Illusionist și comedia romantică The Holiday a lui Nancy Meyers. Amazing Grace tratează lupta politică a lui William Wilberforce pentru abolirea sclaviei în Marea Britanie, iar Sewell îl interpretează pe Thomas Clarkson, contracandidatul lui Wilberforce. Sewell este cunoscut pentru rolurile sale răutăcioase, precum cele din A Knight’s Tale, The Legend of Zorro, Bless the Child, Helen of Troy și The Illusionist. El a vorbit despre nemulțumirea sa în legătură cu acest lucru, spunând că ” nu mai vrea să joace din nou un personaj negativ”. „Fiecare are chestia lui pe care trebuie să o ocolească”, notează Sewell. „Cu mine, este ca și cum, bine, cum pot să fac acest tip rău din clasa superioară din secolul al XIX-lea diferit și interesant?”
În 2008, Sewell a apărut în miniseria HBO John Adams în rolul lui Alexander Hamilton. a primit laude din partea criticilor pentru portretizarea lui Charles al II-lea în serialul BBC Charles al II-lea: Puterea și pasiunea. Din distribuția serialului au făcut parte Ian McDiarmid, Helen McCrory, Rupert Graves și Shirley Henderson și a cuprins viața regelui din ultimele zile de exil până la moartea sa. A fost co-protagonist în controversatul film Downloading Nancy, care a fost lansat pe 5 iunie 2009. La Festivalul de Film Sundance din 2008, publicul a părăsit proiecția, iar în vara anului 2008, orice lansare în cinematografe era încă incertă. În ciuda controversei, Sewell continuă să susțină cu tărie filmul. „Este un film de care sunt foarte mândru, indiferent dacă considerați că eșuează sau reușește, dacă vă place sau nu vă place. Sunt mândră că joc în el.” Între 2006 & 2009, la BBC Radio, Sewell a citit poveștile lui Russell Thorndike despre Doctorul Syn – aventurile unui cleric din secolul al XVIII-lea, aventurier, contrabandist și pirat. deși este cunoscut mai ales pentru activitatea sa în drame în costume, Sewell preferă rolurile „fără cravată” în piese moderne, cum ar fi rolul lui Petruchio în versiunea BBC din 2005 a piesei lui Shakespeare „Îmblânzirea scorpiei”. Aceasta a fost difuzată ca parte a seriei ShakespeaRe-Told, iar rolul i-a adus o nominalizare la categoria Cel mai bun actor la Premiile BAFTA pentru televiziune din 2006. În această reluare modernă a poveștii, acțiunea se mută din Padova, Italia, în secolul al XVII-lea, în Londra secolului al XXI-lea. Această producție a marcat a patra oară când Sewell a jucat într-o lucrare bazată pe o piesă de Shakespeare de când a devenit actor profesionist: anterior l-a interpretat pe Hotspur în Henric al IV-lea, partea 1 în 1995, pe Fortinbras în Hamlet în 1996 și rolul principal în Macbeth în 1999. Rolul l-a reunit, de asemenea, cu colega sa de scenă din Charles II, Shirley Henderson.
A apărut în premiera și prima reprezentație a celei mai recente piese a lui Tom Stoppard, Rock ‘n’ Roll, la Royal Court Theatre din iunie-iulie 2006 și la Duke of York’s Theatre din iulie până în noiembrie 2006. Piesa a fost un succes critic și comercial, jucându-se cu săli pline și adunând mai multe premii și nominalizări, inclusiv victorii pentru Sewell la categoria Cel mai bun actor la The Evening Standard Awards, The Critics’ Circle Awards și The Olivier Awards.
A înregistrat unsprezece dintre cărțile lui Ian Fleming despre James Bond pe 36 de CD-uri pentru Collins. Continuă să lucreze în film, televiziune și teatru, jucând rolul principal al doctorului Jacob Hood în serialul de televiziune CBS Eleventh Hour. În noiembrie 2009 a terminat filmările pentru miniseria The Pillars of the Earth, care a fost difuzată la televiziune în 2010. În 2010, l-a interpretat pe detectivul italian Aurelio Zen, bazat pe romanele de succes ale lui Michael Dibdin, pentru serialul dramatic Zen de pe BBC One. Cele trei episoade au fost filmate la Roma și difuzate la BBC One la începutul lunii ianuarie 2011. Serialul a fost anulat de BBC după doar un sezon. A avut, de asemenea, un mic rol în filmul The Tourist, în care au mai jucat Angelina Jolie și Johnny Depp și care a fost lansat în cinematografe în 2010. A jucat rolul vampirului principal, Adam, în filmul Abraham Lincoln: Vampire Hunter (Vânătorul de vampiri), care a fost filmat în New Orleans și a fost lansat în iunie 2012.
Sewell a jucat rolul lui Ethics Man în Darkside, drama radiofonică din 2013 a lui Tom Stoppard bazată pe albumul The Dark Side of the Moon al trupei Pink Floyd. Sewell a jucat alături de Dwayne Johnson, în rolul lui Autolycus, în filmul Hercules, care a fost lansat în iulie 2014. În 2015, Sewell a dat voce rolului lui Sir Claude, o pisică sălbatică, în Blinky Bill the Movie. Sewell a apărut cel mai recent în rolul lui John Smith, oficial american de rang înalt devenit nazist, în The Man in the High Castle, și în rolul Lordului Melbourne în Victoria.
.