Abstract
Introdução. A neurodegeneração associada ao pantotenato-quinase (PKAN) é uma doença genética rara e uma forma de neurodegeneração com acúmulo de ferro no cérebro (NBIA). Ela começa mais comumente nas duas primeiras décadas de vida, mas deve ser considerada no diagnóstico diferencial de pacientes em qualquer idade com distúrbio progressivo extrapiramidal atípico e comprometimento cognitivo. Poucos casos de adultos tardios têm sido relatados. Relato de caso. Mulher de 50 anos de idade apresentou histórico de disartria progressiva e disfagia secundária à distonia orolingual. O trabalho inicial foi normal. Não havia historial familiar. Seus sintomas iniciais foram seguidos pelo início de blefaroespasmo, distonia cervical, Parkinson e comprometimento cognitivo. A RM de acompanhamento quatro anos após a apresentação revelou o sinal diagnóstico de “olho do cutelo”. Os testes genéticos confirmaram uma mutação homozigota de falta de sentido consistente com o diagnóstico de PKAN. Conclusão. Embora o PKAN seja um distúrbio genético raro mais comumente visto na infância, ele deve ser considerado em pacientes adultos com história de distonia focal progressiva ou Parkinson atípico. Como os achados radiográficos são bastante característicos, os testes genéticos devem ser realizados se a RM mostrar evidência de acúmulo de ferro. Não são conhecidas estratégias ideais de tratamento e, no momento atual, as terapias devem ser dirigidas às manifestações específicas da doença.
1. Introdução
Pantotenato-kinase-associado à neurodegeneração (PKAN) é um distúrbio recessivo autossômico raro que se inicia mais comumente nas primeiras duas décadas de vida com manifestações progressivas extrapiramidais. Faz parte de um grupo de desordens sob o termo guarda-chuva neurodegeneração com acúmulo de ferro no cérebro (NBIA). Originalmente chamada de Síndrome de Hallervorden-Spatz (HSS) após os dois patologistas alemães que primeiro publicaram descrições de um distúrbio progressivo extrapiramidal associado à deposição patológica de ferro no globus pallidus e substantia nigra pars reticulata , foi mais tarde renomeada NBIA em 2003 para dissociar o distúrbio das atrocidades cometidas durante a segunda Guerra Mundial. Com a descoberta da primeira mutação genética encontrada no pantotenato quinase 2 (gene PANK2) em 2001, os pacientes NBIA com esta mutação foram subclassificados sob o novo termo neurodegeneração associada ao pantotenato quinase 2 (PKAN). NBIA agora inclui (a) PKAN (também chamado NBIA1) causado por mutações no gene PANK2, (b) PLA2G6-associado à neurodegeneração (PLAN, NBIA2) devido a mutações da fosfolipase A2, (c) neuroferritinopatia devido a mutações no gene da cadeia leve da ferritina (FTL), (d) aceruloplasminemia devido a uma mutação no gene da ceruloplasmina, e (e) casos esporádicos de NBIA em que o fundo genético não tenha sido identificado. PKAN é considerado a forma mais comum de NBIA e é responsável por mais de 50% dos casos de NBIA. PKAN e PLAN tipicamente têm início na infância enquanto que aceruloplasminemia e neuroferritinopatia tipicamente se apresentam numa idade mais avançada na quinta e sexta década. Aqui descrevemos uma paciente que apresentou no final da quinta década sintomas de um distúrbio NBIA de início infantil.
2. Relato de Caso
Uma mulher de 50 anos foi encaminhada para avaliação neurológica com dois anos de história de disartria progressiva e disfagia. Dois anos após o início dos sintomas ela não era mais capaz de cantar na igreja, sua fala era difícil de entender, ela tinha dificuldade para comer, e ela se queixava de dor de garganta. Não havia histórico de traumatismo craniano, nem histórico familiar de distúrbios de movimento, nem histórico de consanguinidade. Ao exame, a paciente tinha movimentos involuntários de torção da língua consistentes com distonia orolingue. Os exames laboratoriais incluíram cobre, ceruloplasmina e ferritina normais e não foram encontrados acantócitos em um esfregaço de sangue. A neuroimagem inicial não mostrou anormalidades. A paciente foi testada em trihexyphenidyl, diazepam, e carbidopa/levodopa, todos os quais ofereceram alívio mínimo. As injeções de toxina botulínica A foram eficazes no tratamento da distonia orolingual a um ponto que lhe permitiu comer e cantar com dificuldade mínima por períodos de dois meses. Três anos após os sintomas iniciais ela desenvolveu blefaroespasmo e distonia cervical seguida um ano depois pelo aparecimento do Parkinson progressivo e simétrico. O exame também revelou um ligeiro comprometimento cognitivo. Devido aos seus sintomas progressivos, foi realizada uma ressonância magnética cerebral de seguimento que mostrou hipodensidades bilaterais e simétricas em T2 no globus pallidus com uma área medial de hiperintensidade consistente com o sinal do “olho do tigre” (ver Figura 1). Este novo achado de imagem motivou um encaminhamento para testes genéticos aos 54 anos de idade que revelou uma mutação homozigotos patogênica conhecida (881A>T/p.N294I) confirmando o diagnóstico de PKAN.
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(a) Axial T1 ponderado, (b) coronal T2 ponderado, e (c) ressonância magnética de inversão de atenuação do fluido axial mostrando baixa intensidade de sinal no globo pálido bilateral com área medial de intensidade de sinal, apresentando o clássico sinal de “olho do cutelo”. (d) RM da recuperação da inversão de atenuação do fluido axial mostrando baixo sinal bilateral na substantia nigra pars reticulata. Discussão
3. Discussão
Neurodegeneração com acúmulo de ferro cerebral (NBIA) é um termo guarda-chuva para um grupo de desordens que apresentam uma síndrome progressivo extrapiramidal associada ao acúmulo anormal de ferro no cérebro, especialmente os gânglios basais. A principal síndrome entre as desordens NBIA é PKAN que responde por mais da metade dos casos de NBIA .
Baseado nas características clínicas, PKAN pode ser classificado (Tabela 1) em (a) PKAN clássico, com início na primeira década e um curso bastante rápido e progressivo levando à perda de independência dez a quinze anos após o início, ou (b) PKAN atípico com início na segunda ou terceira década e um curso de doença mais lento que pode durar 40 anos . Em ambas as formas, as distonias focais são uma característica de apresentação comum e proeminente. Crianças com a forma clássica frequentemente apresentam uma marcha desajeitada devido à distonia dos membros. Cerca de dois terços das crianças com PKAN clássico também desenvolvem uma retinopatia pigmentar no início da doença que pode causar cegueira. À medida que a doença progride, sinais do tracto corticospinal, tais como espasticidade, hiper-reflexia e dedos plantares extensores, tornam-se favoráveis no diagnóstico. A distonia orolingual, levando à disartria e disfagia, pode ser vista em ambas as formas, mas é uma característica comum em pacientes atípicos. Os sintomas psiquiátricos são comuns na forma atípica e podem muitas vezes ser anteriores a qualquer característica motora e podem apresentar-se como depressão, ansiedade, capacidade emocional, distúrbio obsessivo compulsivo, ou psicose. O comprometimento cognitivo progressivo ocorre concomitantemente em ambas as formas. Foi publicado um número limitado de relatos de casos positivos de mutação PANK2 em adultos (ver Tabela 2). Tanto quanto sabemos, nosso paciente é o caso de início mais antigo com a mutação que foi relatada.
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A maioria dos casos de PKAN tem um achado característico de imagem de RM conhecido como o sinal do olho do cutelo (ver Figura 1). O acúmulo anormal de ferro é visto como difuso e bilateralmente baixo sinal ponderado em T2 no globus pallidus (segmentos internos e externos) em torno de uma área central de alto sinal ponderado em T2 no globus pallidus anteromedial correspondente à perda neuronal e gliose e produzindo a imagem de um olho do cutelo . As anormalidades da RM podem ser encontradas precocemente em pacientes positivos à mutação, mas às vezes podem ficar atrás dos sintomas clínicos e, como no nosso caso descrito, não ser vistas na imagem inicial. A hiperintensidade central do T2 pode ser transitória e desaparecer com o tempo, enquanto a evidência de acúmulo de ferro visto como sinal difuso de T2 baixo no globus pallidus aparece mais tarde e não se desvanece . O olho do cutelo foi previamente considerado como tendo uma correlação um-para-um com a presença de uma mutação PANK2 positiva, mas mais recentemente vários casos PANK2 negativos do olho do cutelo foram relatados, a maioria dos quais foram de início tardio ou casos atípicos. Portanto, evidências de acúmulo de ferro no cérebro podem ser vistas como uma indicação para testes genéticos.
PKAN é um distúrbio autossômico recessivo causado por mutações no gene pantotenato quinase 2 (PANK2) no cromossomo 20 . Numerosas mutações no gene PANK2 foram identificadas . Mutações homozigotas nulas (resultando em truncagem de proteínas) resultam em doença clássica de início precoce com progressão rápida e mutações de falta de sentido que provavelmente resultam em função enzimática parcial foram associadas a doença atípica de início tardio e progressão mais lenta . O mecanismo pelo qual as mutações do gene PANK2 causam acúmulo anormal de ferro e neurodegeneração não é claro. PANK2 é destinado principalmente às mitocôndrias e seu produto protéico catalisa a fosforilação do pantotenato (vitamina B5) ao fosfopantotenato, a primeira etapa limitadora da biossíntese da coenzima A. A coenzima A é um cofactor essencial em várias vias metabólicas, incluindo o ciclo do ácido cítrico, a biossíntese de esteróides e heme, o metabolismo de aminoácidos e a beta-oxidação de ácidos gordos. O perfil metabólico dos pacientes com PKAN mostra disfunção mitocondrial com uma elevada relação lactato/piruvato e uma deficiência de ácidos graxos necessários para a síntese da membrana celular. Níveis elevados de cisteína, que normalmente se conjugam com fosfopantotenato, também têm sido observados em pacientes com PKAN e podem quelatar o ferro e resultar na produção de radicais livres. Modelos animais de deficiência de PANK2, ratos PANK2 knock-out e um modelo de mosca-drosófila da fruta falharam em reproduzir a síndrome clínica observada em humanos. Em contraste, tanto os camundongos mutantes Pank2 como os do tipo selvagem alimentados com pantotenato (vitamina B5) com dietas deficientes resultaram em um distúrbio progressivo do movimento em camundongos do tipo selvagem e uma morte precoce em camundongos mutantes PANK2 indicando a importância do metabolismo do pantotenato em PKAN .
O tratamento atual para todos os distúrbios NBIA consiste no alívio sintomático. Medicamentos anticolinérgicos, como trihexyphenidyl e benztropine, ajudam a reduzir a rigidez, distonia e tremor. O baclofeno, tanto por via oral como intratecal, é útil no tratamento da espasticidade. Medicamentos dopaminérgicos podem ajudar se houver Parkinson coexistente. Benzodiazepinas podem ser úteis no tratamento da coréia, tremor e espasticidade. Não existem dados comparativos sobre a eficácia destes agentes. Como a distonia é uma característica proeminente, as injeções de toxina A Botulinum podem ser o tratamento mais eficaz. A estimulação cerebral profunda (DBS) do globus pallidus pode proporcionar algum alívio. Vários relatos de casos e séries de casos mostraram melhorias na fala, escrita, caminhada e escalas globais da função motora e um único relato de caso mostrou benefícios a longo prazo. O Deferiprone, um agente quelante de ferro que atravessa a barreira do cérebro sanguíneo, foi estudado em um pequeno estudo piloto não cego em quatro pacientes com PKAN e mostrou diminuição do acúmulo de ferro na RM em dois pacientes e melhora leve a moderada da função motora em três pacientes. Outro segundo pequeno estudo piloto usando deferiprona em nove pacientes com PKAN demonstrou redução significativa no acúmulo de ferro na RM, mas nenhuma melhora clínica significativa ou melhora na qualidade de vida . Outros estudos usando deferiprona estão planejados.
4. Conclusão
Relatamos o caso de uma mulher que desenvolveu distonia orolingual aos 48 anos de idade seguida pelo início do blefaroespasmo, distonia cervical, Parkinson e leve comprometimento cognitivo. A RM demonstrou o sinal diagnóstico de “olho no cutelo” e os testes genéticos confirmaram uma mutação homozigota de falta de sentido consistente com o diagnóstico de PKAN. O PKAN é um distúrbio genético raro mais comumente visto na infância e adolescência, mas deve ser considerado no diagnóstico diferencial de pacientes adultos com história de síndrome progressivo extrapiramidal. Como os achados radiográficos nesta doença são bastante característicos, os testes genéticos devem ser realizados se a RM mostrar evidência de acúmulo de ferro. Não são conhecidas estratégias ideais de tratamento e, no momento atual, as terapias devem ser direcionadas para as manifestações específicas da doença.
Conflito de interesses
O autor declara que não há conflito de interesses.