Doença de Werdnig-Hoffmann

Sinônimos: atrofia muscular espinhal tipo 1, atrofia muscular espinhal infantil

Atrofia muscular espinhal (AME) é uma doença neuromuscular autossômica recessiva, caracterizada pela degeneração dos neurônios motores alfa na medula espinhal, resultando em fraqueza muscular proximal progressiva e paralisia.

A doença de Werdnig-Hoffmann é uma forma de AME e é chamada SMA tipo 1 (SMA1). Ela se apresenta em bebês. É uma condição autossômica recessiva caracterizada pela degeneração das células do corno anterior, levando a uma profunda fraqueza simétrica e desperdício do músculo voluntário.

A doença de Werdnig-Hoffmann descreve um subconjunto da AME e se distingue por:

• A idade na apresentação (antes dos 6 meses).
• Severidade (morte por insuficiência respiratória, tipicamente aos 2 anos de idade).

Patientes com outras formas de SMA – SMA tipo 2 (síndrome de Dubowitz – SMA2) e SMA tipo 3 (doença de Wohlfart-Kugelberg-Welander – SMA3) – têm um início mais tardio dos sintomas e uma progressão mais lenta da fraqueza muscular e dos sintomas respiratórios.

Epidemiologia

A incidência estimada da AME é de 1 em 6.000 a 1 em 10.000 nascidos vivos e a frequência portadora de 1/40-1/60. A doença de Werdnig-Hoffmann (AME1) é o tipo mais grave e comum de AME e responde por cerca de 50% dos pacientes diagnosticados com AME.

Aetiologia

O gene do neurônio motor de sobrevivência 1 (SMN1) está faltando em 93% de todos os pacientes com AME e em 50% dos casos também haverá ausência de ambos os homólogos do gene vizinho – a proteína inibitória da apoptose neuronal (NAIP).

Apresentação

Classicamente, lactentes com AME1 têm início de sinais clínicos antes dos 6 meses de idade e nunca adquirem a capacidade de se sentarem sem suporte.

Todas as crianças com AME1 apresentam uma combinação de hipotonia grave e fraqueza, com pouquíssima musculatura facial, invariavelmente associada a um padrão respiratório típico. A fraqueza é geralmente simétrica e mais proximal que distal, sendo os membros inferiores geralmente mais fracos que os superiores. Os reflexos tendinosos profundos estão ausentes ou diminuídos, mas a sensibilidade é preservada.

Nas formas mais graves, a diminuição dos movimentos intra-uterinos sugere o início pré-natal da doença e apresenta fraqueza grave e contraturas articulares ao nascimento (este foi rotulado como SMN0).

Algumas destas crianças também podem apresentar fraturas ósseas congênitas e costelas extremamente finas. O diafragma poupado, combinado com músculos intercostais enfraquecidos, resulta em respiração paradoxal.

O envolvimento de neurónios motores bulbar muitas vezes dá fasciculação da língua, má sucção e uma dificuldade crescente em engolir e alimentar ao longo do tempo. A pneumonia por aspiração é uma importante causa de morbidade e mortalidade.

Existem algumas evidências de que alguns casos com SMA1 grave (geralmente portadores de uma cópia do SMN2) podem ter defeitos cardíacos, principalmente defeitos do septo atrial e ventricular e um possível envolvimento do sistema autonômico que pode ser responsável pela arritmia e morte súbita.

Com SMA1 pelo menos três subgrupos clínicos podem ser definidos de acordo com a gravidade dos sinais clínicos:

1. Severa fraqueza desde o nascimento/ período neonatal – o controle da cabeça nunca é alcançado.
2. Controle da cabeça nunca é alcançado após o período neonatal mas geralmente dentro de dois meses.
3. Controle da cabeça nunca é alcançado após o período neonatal mas o controle da cabeça é alcançado. Algumas dessas crianças podem ser capazes de sentar com suporte.

Diagnóstico diferencial

Inclui:

• Esclerose lateral miotrófica.
• Distrofia miotrófica congênita.
• Miopatias congénitas.
• Miastenia gravis congénita e neonatal.
• Desordens metabólicas.
• Artrogryposis multiplex congenita.

Investigações

Estas podem incluir:

• Níveis de creatina cinase do soro – são normalmente normais mas podem ser elevados.
• Estudos genéticos.
• Electromiograma (EMG) – pode ser difícil de interpretar em bebés jovens – pode ver evidência de denervação e reinervação com velocidades de condução normais.
• Biópsia de músculo.

Atraso diagnóstico é comum em crianças com atrofia muscular espinhal.

Rastreio pré-natal universal para AME não é rentável. Entretanto, o teste de AME pode ser uma estratégia econômica para populações de alto risco, como aquelas com histórico familiar.

Gerenciamento

Não há ainda uma terapia específica disponível para o tratamento da doença de Werdnig-Hoffmann. O tratamento não é modificador da doença. As crianças afetadas devem estar sob os cuidados de uma equipe multidisciplinar com experiência no manejo da SMA1.

Não-droga

• Suporte para a família durante toda a vida da criança e além dela. O contato com outras famílias afetadas pode ser útil. Os hospícios para crianças podem oferecer amizade e descanso às famílias afetadas.
• A criança pode se beneficiar de fisioterapia e suporte respiratório para o alívio dos sintomas. Como o manejo respiratório agressivo deve ser controverso: a opinião e a prática variam desde não oferecer suporte respiratório até o uso de traqueostomia e ventilação invasiva de longo prazo. Outros ocupam uma posição intermédia, sugerindo medidas como o uso de ventilação não-invasiva. O dilema ético na decisão do que está na criança, na família e no melhor interesse da sociedade é grande. As famílias precisam estar envolvidas nestas decisões e ajudar a compreender as implicações a longo prazo da ventilação.
• A função motora só é afetada nestas crianças. A sensação e o intelecto são normais, por isso é importante encorajar o contacto físico e a interacção, para o bem-estar da criança e dos pais.

Drug

A doença de Werdnig-Hoffmann é uma doença órfã. Contudo, a genética molecular oferece potenciais alvos para a terapia medicamentosa e a esperança da terapia genética. Uma rede de ensaios clínicos está sendo estabelecida.

Complicações

• Cifoscoliose progressiva.
• Falha em prosperar.
• Disfagia e dificuldades de alimentação.
• Constipação.
• Contracturas em pontos.
• Alta frequência de fracturas patológicas e hipercalcemia.
• Pneumonia.
• Falha respiratória.

Prognóstico

A perspectiva para crianças com doença de Werdnig-Hoffmann é muito pobre:

• Se não houver intervenção, as crianças com doença de Werdnig-Hoffmann geralmente não sobrevivem além dos dois primeiros anos.
• Prognosticar para crianças individuais é difícil, no entanto – vários estudos têm citado casos individuais em que crianças tiveram início dos sintomas antes dos 6 meses de idade e não desenvolveram insuficiência respiratória durante anos. A base genética desta variabilidade fenotípica não é compreendida.
• Apoio respiratório não-invasivo e tratamento imediato das complicações respiratórias também parecem prolongar a sobrevivência, mas não alterar o curso da doença.

Prevenção

As mães podem desejar ter aconselhamento genético antes de considerar qualquer outra gravidez. Os testes pré-natais estão disponíveis desde 1998 para famílias que tiveram um filho afetado.