Ejemplos seleccionados de medicina personalizada en el cáncer, CoDxs &Desafíos en el campo
La medicina personalizada implica más que la genética. Los factores sociales, familiares, conductuales, ambientales y económicos también contribuyen al desarrollo de la enfermedad y a la resistencia a la terapia. A continuación, algunos ejemplos. El ácido all-trans retinoico se considera muy eficaz en el tratamiento de la leucemia promielocítica aguda debido a la identificación del gen de fusión PML-ARRA. Utilizando un enfoque similar, se descubrió que el gen de fusión BCR-ABL era útil para tratar la leucemia mielógena crónica y para desarrollar el imatinib. A partir de la identificación y caracterización de la amplificación erbref-2/HER2, se desarrolló el trastuzumab terapéutico anti-HER2 para su uso en el tratamiento de los cánceres de mama y gástrico. Otros ejemplos de medicina personalizada en el ámbito del cáncer son Herceptin, utilizado para tratar a las pacientes con cáncer de mama que expresan niveles más altos de HER2, y Gleevec, utilizado en las leucemias mieloides crónicas (LMC) para inhibir la tirosina quinasa. Se han notificado mutaciones del gen de la tirosina quinasa que afectan a la expresión del EGFR en el cáncer de pulmón, mutaciones del gen BRAF en el melanoma y translocaciones EML-ALK en el cáncer de pulmón, que tienen implicaciones en la medicina personalizada. Por el contrario, algunas mutaciones genéticas específicas en diferentes tipos de cáncer no son útiles en el tratamiento del cáncer, ya que los pacientes no responden a la terapia. Algunos ejemplos son las mutaciones de KRAS y la terapia contra el factor de crecimiento epidérmico con cetuximab en el cáncer colorrectal, y el tratamiento de tumores de pulmón con alta expresión de ERCC con fármacos platinados en el cáncer de pulmón. En los tumores de algunas pacientes con baja expresión del citocromo P450 (variante CYP2D2), la respuesta al tamoxifeno fue baja en las pacientes con cáncer de mama con receptores de estrógeno positivos. Además, las pacientes con alta expresión del citocromo P450 mostraron efectos secundarios de su tratamiento con tamoxifeno. Los investigadores estiman que existen 286 genes supresores de tumores conocidos y 33 oncogenes conocidos; muchos de estos genes son el objetivo de la industria farmacéutica. Aquí se enfatiza que el KRAS mutado no es dirigible pero sí accionable y debe ser utilizado en la medicina personalizada porque impacta en la elección del tratamiento (siendo un biomarcador de rutina).
Se pueden utilizar varios fármacos para tratar el cáncer en presencia de biomarcadores específicos. Algunos ejemplos son el irinotecán con UGT1A1 como biomarcador para el cáncer colorrectal, el cetuximab con marcadores EGFR y KRAS para los cánceres colorrectal y de cabeza y cuello, el gentifinib con mutaciones EGFR-TK como biomarcador para el CPNM, el busulfán con Ph+ como marcador para la LMC, denileukin diftitox con CD24+ como marcador de linfoma cutáneo de células T, imatinib con Ph+ y C-Kit como marcadores de LMC y tumores del estroma gastrointestinal, trastuzumab con sobreexpresión de EbR2 como biomarcador de cánceres de mama y gastrointestinales, mercaptopurina con TPMT como biomarcador de leucemia, decatinib con Ph+ como biomarcador para la leucemia linfoblástica aguda y la LMC, tioguanina con TPMT como biomarcador para la leucemia aguda y la leucemia linfocítica crónica (LLC), erlotinib con EGFR+ como biomarcador para el CPNM y el cáncer de páncreas, nilotinib con Ph+ como biomarcador para la LMC, trióxido de arsénico con PMAL y RAR-α como biomarcadores para la leucemia mieloide aguda (LMA), lapatinib con HER2+ como biomarcador para el cáncer de mama y panitumumab con EGFR y KRAS como biomarcadores para los cánceres colorrectal y de mama.
La medicina personalizada implica no sólo adaptar el tratamiento/fármaco adecuado para la persona correcta, sino también evaluar la predisposición a la enfermedad, a veces varios años antes de que ésta se desarrolle por completo (p. ej, antes de la metástasis). Aún quedan por establecer otros aspectos de la infraestructura antes de que la medicina personalizada pueda llevarse a la práctica. Por ejemplo, sigue vigente el estilo de tratamiento del cáncer «de talla única», independientemente de que el tratamiento incluya quimioterapia o radiación. Un ejemplo es el fármaco basado en la genética, ipilimumab, que se utiliza en el tratamiento del melanoma y tiene una tasa de respuesta de sólo el 11%. Otro fármaco, el PLX4032, también es ineficaz para el tratamiento. Se observaron informes contradictorios en el tratamiento del cáncer de colon con la terapia combinada que contiene cetuximab, lo que dificulta a los médicos la toma de decisiones sobre el tratamiento.
El término «biomarcador acompañante» se utiliza a veces en el campo de la medicina personalizada para las pruebas basadas en biomarcadores que ayudarán a un médico a tomar una decisión de tratamiento mediante la selección de un fármaco que se asocia con la prueba particular. La ventaja de este enfoque es que este diseño de estudio sólo requiere un pequeño número de participantes para seguir los efectos del tratamiento.
Los retos de la medicina personalizada incluyen la adecuación de las tecnologías avanzadas (genómica, proteómica, epigenómica) con las técnicas in silico, la resolución de los problemas asociados a la heterogeneidad tumoral en los perfiles moleculares de los pacientes, la interpretación de los resultados bioinformáticos y las cuestiones éticas asociadas a las pruebas genéticas y el uso de los resultados en la terapia. En la actualidad, no existe ninguna tecnología validada que haya demostrado ser capaz de integrar eficazmente los datos clínicos y biomédicos procedentes de diversos ámbitos y de proporcionar conocimientos específicos a los médicos en un lenguaje que puedan seguir. Además, no existen directrices claras para la práctica de la medicina personalizada en el cáncer, excepto en el tratamiento de unos pocos tipos de tumores seleccionados.
Para que la medicina personalizada tenga un éxito completo, los cuidadores -incluidos los médicos, las enfermeras y los clínicos- deben estar formados y familiarizados con los últimos perfiles moleculares de las muestras de cáncer y con la interpretación de los resultados para su aplicación en la práctica clínica. La medicina personalizada y las técnicas de análisis en el punto de atención deben cumplir una serie de restricciones para su aplicación en el mundo real. Las cuestiones sociales, éticas, legales y reglamentarias que rodean la adopción de un enfoque de medicina personalizada deben ser discutidas por la comunidad sanitaria.
Los desafíos seleccionados en el campo de CoDx incluyen la implementación de CoDx co-desarrollados en el entorno clínico, ético y logístico actual; la incertidumbre sobre las vías de regulación para la prueba asociada a la terapia; y un caso de negocio débil para apoyar en el campo. A pesar de los esfuerzos realizados por la FDA, el progreso ha sido lento.
Recientemente se ha demostrado que los pacientes con o sin la mutación PIK3 se comportan de manera diferente se someten a cambios en el estilo de vida y el uso de medicamentos comunes, como la aspirina, que no es un medicamento dirigido y caro respuesta de manera diferente para el tratamiento del cáncer de colon. Este grupo demostró que la medicina personalizada desempeña un papel importante en la supervivencia de los pacientes. Este estudio incluyó marcadores como PTGS2, AKT fosforilado, KRAS, BRAF, inestabilidad de microsatélites, fenotipo metilador de islas CpG (CIMP) y metilación del elemento nucleótido intercalado largo-1. Este estudio incluye dos cohortes prospectivas, el Nurses Health Study y el Health Professional Follow up Study, en las que se inscribieron más de 100.000 personas.
La medicina personalizada adquiere mayor importancia cuando nos damos cuenta de que el tumor individual posee sus propias características únicas en términos de composición molecular, microambiente tumoral y su interacción con la maquinaria del huésped. El programa del Atlas Genómico del Cáncer del NCI también destaca la importancia de las características del tumor y las muestras de tejido en la genómica del cáncer y nuestra comprensión sobre cómo la genómica del cáncer está cambiando la forma en que abordamos el diagnóstico y el tratamiento del cáncer. Los intentos de las tecnologías de células individuales también pueden ayudar a caracterizar la heterogeneidad intratumoral. Merece la pena recopilar datos sobre la heterogeneidad tumoral en los registros de cáncer de todo el mundo. También debe establecerse un orden de prioridad de los biomarcadores que deben incluirse en los registros, ya que el número de biomarcadores tumorales es tan grande que no pueden incluirse todos.
En asociación con inmunólogos internacionales, Galon et al. establecieron recientemente la metodología Immunoscore para evaluar en la práctica clínica el infiltrado inmunitario. El tipo, la densidad y la localización de las células inmunitarias dentro del tumor influyen en el pronóstico del cáncer. Immunoscore puede distinguir los tumores aislados de diferentes pacientes con el mismo estadio. La inmunoterapia tumoral tiene potencial en el tratamiento del cáncer. Aplicando enfoques de inmunología tumoral integradora, se puede observar una visión completa de la evolución del sistema inmunitario.
En la inmunoterapia, las células T del propio paciente (células del organismo capaces de reconocer, atacar y destruir a los invasores extraños) se modifican genéticamente para que eliminen las células cancerosas de forma selectiva. Esta aplicación de la inmunoterapia forma parte de la medicina personalizada. Se está intentando desarrollar vacunas personalizadas. Los resultados positivos en la leucemia linfocítica proporcionan esperanza a miles de pacientes. Existe un potencial en la genómica del cáncer para identificar mutaciones tumorales específicas en los pacientes que pueden utilizarse como objetivos en las vacunas contra el cáncer para superar los problemas relacionados con los autoantígenos.
Con el avance de las tecnologías y sus amplias aplicaciones en el diagnóstico y el pronóstico del cáncer se está utilizando el término ‘medicina de precisión’, pero para este artículo he utilizado ‘medicina personalizada’ y toda la discusión se basa en el término medicina personalizada.