Late Onset Atypical Pantothenate-Kinase-Associated Neurodegeneration

Abstract

Introductie. Pantothenaat-kinase-geassocieerde neurodegeneratie (PKAN) is een zeldzame genetische aandoening en een vorm van neurodegeneratie met ijzerstapeling in de hersenen (NBIA). De ziekte begint meestal in de eerste twee decennia van het leven, maar moet worden overwogen in de differentiële diagnose van patiënten op elke leeftijd met een atypische progressieve extrapyramidale stoornis en cognitieve stoornissen. Er zijn weinig laat-volwassen gevallen gemeld. Verslag van een casus. Een 50-jarige vrouw presenteerde zich met een voorgeschiedenis van progressieve dysarthrie en dysfagie secundair aan orolinguale dystonie. Het eerste onderzoek was normaal. Er was geen familiegeschiedenis. Haar eerste symptomen werden gevolgd door het optreden van blefarospasme, cervicale dystonie, Parkinsonisme en cognitieve stoornissen. Follow-up MRI vier jaar na de presentatie toonde het diagnostische “oog-van-de-tijger” teken. Genetische testen bevestigden een homozygote missense mutatie die overeenkomt met de diagnose van PKAN. Conclusie. Hoewel PKAN een zeldzame genetische aandoening is die meestal op de kinderleeftijd wordt gezien, moet deze aandoening worden overwogen bij volwassen patiënten met een voorgeschiedenis van progressieve focale dystonie of atypisch parkinsonisme. Omdat de radiografische bevindingen vrij karakteristiek zijn, moet genetisch onderzoek worden verricht als de MRI aanwijzingen voor ijzerophoping laat zien. Optimale behandelingsstrategieën zijn niet bekend, en op dit moment moeten therapieën worden gericht op de specifieke manifestaties van de ziekte.

1. Inleiding

Pantothenaat-kinase-geassocieerde neurodegeneratie (PKAN) is een zeldzame, autosomaal recessieve aandoening die meestal begint in de eerste twee decennia van het leven met progressieve extrapyramidale manifestaties. De aandoening maakt deel uit van een groep aandoeningen onder de overkoepelende term neurodegeneratie met ijzerstapeling in de hersenen (NBIA). Oorspronkelijk werd de ziekte het Hallervorden-Spatz-syndroom (HSS) genoemd, naar de twee Duitse pathologen die als eersten beschrijvingen publiceerden van een progressieve extrapyramidale aandoening die gepaard ging met pathologische ijzerafzetting in de globus pallidus en substantia nigra pars reticulata, maar later, in 2003, werd de naam gewijzigd in NBIA om de aandoening los te koppelen van gruweldaden die tijdens de Tweede Wereldoorlog werden begaan. Met de ontdekking van de eerste genetische mutatie gevonden in het pantothenaat kinase 2 (PANK2-gen) in 2001 , werden NBIA-patiënten met deze mutatie onderverdeeld in de nieuwe term pantothenaat kinase-geassocieerde neurodegeneratie (PKAN). NBIA omvat nu (a) PKAN (ook NBIA1 genoemd) veroorzaakt door mutaties in het PANK2-gen, (b) PLA2G6-geassocieerde neurodegeneratie (PLAN, NBIA2) ten gevolge van fosfolipase A2-mutaties, (c) neuroferritinopathie als gevolg van mutaties in het gen voor de lichte keten van ferritine (FTL), d) aceruloplasminemie als gevolg van een mutatie in het ceruloplasmingen, en e) sporadische gevallen van NBIA waarbij de genetische achtergrond niet is geïdentificeerd. PKAN wordt beschouwd als de meest voorkomende vorm van NBIA en is verantwoordelijk voor meer dan 50% van de gevallen van NBIA . PKAN en PLAN beginnen meestal op de kinderleeftijd, terwijl aceruloplasminemie en neuroferritinopathie zich meestal op oudere leeftijd presenteren, in het vijfde en zesde decennium. Hier beschrijven we een patiënte die zich in haar late vijfde decennium presenteerde met symptomen van een kindertijd onset NBIA aandoening.

2. Case Report

Een 50-jarige vrouw werd verwezen voor neurologische evaluatie met een twee jaar lange geschiedenis van progressieve dysarthrie en dysfagie. Twee jaar na het begin van de symptomen was ze niet langer in staat om in de kerk te zingen, haar spraak was moeilijk te verstaan, ze had moeite met eten, en ze klaagde over pijn in de keel. Er was geen voorgeschiedenis van hoofdtrauma, geen familiegeschiedenis van bewegingsstoornissen, en geen voorgeschiedenis van consanguiniteit. Bij onderzoek had de patiënte onwillekeurig draaiende bewegingen van de tong die overeenkwamen met orolinguale dystonie. Haar laboratoriumonderzoek omvatte normale serum koper, ceruloplasmine, en ferritine niveaus en er werden geen acanthocyten gevonden op een bloeduitstrijkje. Initiële neuroimaging toonde geen afwijkingen. De patiënt werd geprobeerd met trihexyfenidyl, diazepam, en carbidopa/levodopa, die allemaal minimale verlichting boden. Botulinum toxine A injecties waren effectief in het behandelen van de orolinguale dystonie tot een punt waarop ze kon eten en zingen met minimale problemen gedurende twee maanden. Drie jaar na de eerste symptomen ontwikkelde zij blepharospasme en cervicale dystonie, een jaar later gevolgd door het optreden van progressieve en symmetrische Parkinsonisme. Onderzoek toonde ook milde cognitieve stoornissen aan. Als gevolg van haar progressieve symptomen werd een follow-up hersen-MRI uitgevoerd en deze toonde bilaterale en symmetrische T2 gewogen hypodensiteiten in de globus pallidus met een mediaal gebied van hyperintensiteit consistent met het “oog van de tijger” teken (zie figuur 1). Deze nieuwe beeldvormingsbevinding leidde tot een verwijzing voor genetisch onderzoek op de leeftijd van 54 jaar, waaruit een bekende homozygote pathogene mutatie (881A>T/p.N294I) naar voren kwam, die de diagnose van PKAN bevestigde.

(a)

(b)

(c)

(d)

(a)
(b)
(c)
(d)

3. Discussie

Neurodegeneratie met ijzerstapeling in de hersenen (NBIA) is een overkoepelende term voor een groep aandoeningen die zich presenteren met een progressief extrapyramidaal syndroom dat samenhangt met abnormale ijzerstapeling in de hersenen, met name de basale ganglia. Het belangrijkste syndroom onder de NBIA-aandoeningen is PKAN, dat goed is voor meer dan de helft van de gevallen van NBIA.

Op basis van klinische kenmerken kan PKAN worden ingedeeld (tabel 1) in (a) klassieke PKAN, met begin in het eerste decennium en een vrij snel en progressief verloop dat leidt tot verlies van zelfstandigheid tien tot vijftien jaar na het begin, of (b) atypische PKAN met begin in het tweede of derde decennium en een langzamer ziekteverloop dat 40 jaar kan duren. Bij beide vormen zijn focale dystonieën een veel voorkomend en opvallend kenmerk. Kinderen met de klassieke vorm hebben vaak een onhandige gang door dystonie van de ledematen. Ongeveer tweederde van de kinderen met klassieke PKAN ontwikkelt ook vroeg in de ziekte pigmentaire retinopathie die blindheid kan veroorzaken. Naarmate de ziekte vordert, worden corticospinale tractusverschijnselen zoals spasticiteit, hyperreflexie en extensor plantaire tenen ondersteunend bij de diagnose. Orolingual dystonie, leidend tot dysarthrie en dysfagie, kan in beide vormen worden gezien, maar is een veel voorkomend kenmerk bij atypische patiënten. Psychiatrische symptomen komen vaak voor bij de atypische vorm en kunnen vaak al voor de motorische kenmerken optreden en zich presenteren als depressie, angst, emotionele labiliteit, obsessieve compulsieve stoornis, of psychose. Progressieve cognitieve stoornissen komen gelijktijdig voor bij beide vormen. Een beperkt aantal rapporten van PANK2 mutatie positieve late volwassenen gevallen (zie tabel 2) zijn gepubliceerd. Voor zover wij weten, is onze patiënt de oudste onset casus met de mutatie die is gemeld.

De meeste gevallen van PKAN hebben een karakteristieke MR-beeldvormingsbevinding die bekend staat als het oog-van-de-tijger teken (zie figuur 1). Abnormale ijzeraccumulatie wordt gezien als een diffuse en bilaterale lage T2 gewogen signaalintensiteit in de globus pallidus (interne en externe segmenten) die een centraal gebied van hoge T2 gewogen signaalintensiteit in de anteromediale globus pallidus omgeeft, wat overeenkomt met neuronaal verlies en gliosis en het beeld van een oog-van-de-tijger oplevert. MRI-afwijkingen kunnen vroeg worden gevonden bij mutatie-positieve patiënten, maar kunnen soms achterblijven bij de klinische symptomen en, zoals in ons beschreven geval, niet worden gezien op de eerste beeldvorming. De centrale T2 hyperintensiteit kan van voorbijgaande aard zijn en vervagen met de tijd, terwijl bewijs van ijzerophoping gezien als diffuus laag T2 signaal in de globus pallidus later verschijnt en niet vervaagt. Het oog van de tijger werd vroeger geacht een één-op-één correlatie te hebben met de aanwezigheid van een positieve PANK2 mutatie, maar meer recentelijk zijn er verschillende PANK2 negatieve oog van de tijger gevallen gerapporteerd, waarvan de meeste laat ontstonden of atypisch waren. Daarom kunnen aanwijzingen voor ijzerstapeling in de hersenen worden gezien als een indicatie voor genetische tests.

PKAN is een autosomaal recessieve aandoening die wordt veroorzaakt door mutaties in het pantothenaat kinase 2 (PANK2) gen op chromosoom 20 . Talrijke mutaties in het PANK2-gen zijn geïdentificeerd . Homozygote null mutaties (resulterend in eiwit truncatie) resulteren in klassieke vroege ziekte met snelle progressie en missense mutaties die waarschijnlijk resulteren in gedeeltelijke enzym functie zijn geassocieerd met atypische late ziekte en langzamere progressie . Het mechanisme waardoor PANK2 genmutaties abnormale ijzeraccumulatie en neurodegeneratie veroorzaken is onduidelijk. PANK2 is voornamelijk gericht op de mitochondria en zijn eiwitproduct katalyseert de fosforylering van pantothenaat (vitamine B5) tot fosfopantothenaat, de eerste en snelheidsbeperkende stap van de co-enzym A biosynthese. Co-enzym A is een essentiële cofactor in verschillende metabolische routes, waaronder de citroenzuurcyclus, steroïden- en heembiologische biosynthese, aminozuurmetabolisme en beta-oxidatie van vetzuren. Metabole profilering van patiënten met PKAN toont mitochondriale disfunctie met een verhoogde lactaat/pyruvaat ratio en een tekort aan vetzuren die nodig zijn voor de synthese van celmembranen. Verhoogde cysteïnegehaltes, die normaliter conjugeren met fosfopantothenaat, zijn ook waargenomen bij PKAN-patiënten en kunnen ijzer cheleren en leiden tot de productie van vrije radicalen. Diermodellen van PANK2 deficiëntie, PANK2 knock-out muizen en een drosophila fruitvliegmodel hebben het klinisch syndroom bij de mens niet kunnen reproduceren. Daarentegen resulteerden zowel Pank2 mutant als wild-type muizen gevoederd met pantothenaat (vitamine B5) deficiënte diëten in een progressieve bewegingsstoornis bij wild-type muizen en een vroege dood bij PANK2 mutant muizen, wat wijst op het belang van pantothenaat metabolisme in PKAN.

De huidige behandeling voor alle NBIA stoornissen bestaat uit symptomatische verlichting. Anticholinerge medicijnen, zoals trihexyfenidyl en benztropine, helpen rigiditeit, dystonie en tremor te verminderen. Baclofen, zowel oraal als intrathecaal, is nuttig bij de behandeling van spasticiteit. Dopaminerge medicijnen kunnen helpen als er sprake is van gelijktijdig parkinsonisme. Benzodiazepinen kunnen nuttig zijn bij de behandeling van chorea, tremor en spasticiteit. Er zijn geen vergelijkende gegevens over de werkzaamheid van deze middelen. Omdat dystonie een opvallend kenmerk is, zijn injecties met Botulinum toxine A wellicht de meest doeltreffende behandeling. Diepe hersenstimulatie (DBS) van de globus pallidus kan enige verlichting geven. Verscheidene casusbeschrijvingen en series van casusbeschrijvingen hebben verbeteringen aangetoond op het gebied van spraak, schrijven, lopen en algemene schalen van de motorische functie en één enkele casusbeschouwing heeft een langdurig voordeel aangetoond. Deferiprone, een ijzer-chelaatvormer die de bloed-hersenbarrière passeert, werd onderzocht in een klein proefonderzoek zonder blindering bij vier patiënten met PKAN en toonde bij twee patiënten een verminderde ijzerophoping op MRI en bij drie patiënten een lichte tot matige verbetering van de motorische functie. Een tweede kleine pilootstudie met deferiprone bij negen PKAN-patiënten toonde een significante vermindering van ijzerstapeling op MRI aan, maar geen significante klinische verbetering of verbetering van de levenskwaliteit. Verdere studies met deferiprone zijn gepland.

4. Conclusie

Wij rapporteren het geval van een vrouw die orolingual dystonie ontwikkelde op de leeftijd van 48 jaar, gevolgd door het begin van blepharospasm, cervicale dystonie, Parkinsonisme, en milde cognitieve stoornissen. MRI toonde het diagnostische “oog-van-de-tijger” teken en genetische testen bevestigden een homozygote missense mutatie die consistent was met de diagnose van PKAN. PKAN is een zeldzame genetische aandoening die het meest voorkomt bij kinderen en adolescenten, maar het moet worden overwogen in de differentiële diagnose van volwassen patiënten met een voorgeschiedenis van een progressief extrapyramidaal syndroom. Aangezien de radiografische bevindingen bij deze ziekte vrij karakteristiek zijn, moet genetisch onderzoek worden verricht als de MRI aanwijzingen van ijzerophoping vertoont. Optimale behandelingsstrategieën zijn niet bekend, en op dit moment moeten therapieën gericht zijn op de specifieke manifestaties van de ziekte.

Belangenverstrengeling

De auteur verklaart dat er geen sprake is van belangenverstrengeling.