Adenovirus

OVERZICHT: Wat elke clinicus moet weten

Adenovirus is een dubbelstrengs DNA-virus uit de familie Adenoviridae.

Menselijke adenovirussen zijn onderverdeeld in zes soorten (A-F). Individuele serotypen worden numeriek aangeduid (bijv. Ad5, Ad7). Klinische syndromen worden geassocieerd met specifieke serotypen, hoewel er een grote geografische en temporele variatie is in stammen die resulteren in uitbraken van adenovirusinfectie.

Wat is de beste behandeling?

Er zijn geen FDA-goedgekeurde middelen voor de behandeling van adenovirusinfecties. Het meest effectieve, klinisch beschikbare antivirale middel werkzaam tegen adenovirus is cidofovir. Cidofovir is ook het middel waarmee de meeste gepubliceerde ervaring is opgedaan bij ernstige infecties bij immuungecompromitteerde patiënten. De rol van antivirale therapie voor adenovirale infecties hangt sterk af van de klinische setting. Er zijn verschillende brede categorieën van adenovirale infecties, die kunnen worden gedefinieerd als hoofdzakelijk betrokken bij specifieke orgaansystemen (d.w.z. ademhalingsziekte, oogziekte, gastro-intestinale ziekte, urogenitale ziekte, ziekte van het centrale zenuwstelsel, en ziekte bij immuungecompromitteerde patiënten.

Cidofovir, een acyclisch nucleoside analoog, remt adenoviraal DNA polymerase en veroorzaakt beëindiging van de DNA synthese. De belangrijkste toxiciteit van cidofovir is nefrotoxiciteit. Er zijn geen gerandomiseerde, gecontroleerde studies over de werkzaamheid van cidofovir bij de behandeling van adenovirale infectie. Er zijn echter talrijke casusverslagen en series van immunosuppressieve patiënten die met succes met cidofovir zijn behandeld. Specifieke orgaansystemen die vaak betrokken zijn bij adenovirusinfectie bij immuungecompromitteerde patiënten zijn de ademhalingsorganen, de lever en de urinewegen. Colitis en oculaire betrokkenheid kunnen ook voorkomen. Behandeling met cidofovir van 5mg/kg eenmaal per week is de aanbevolen dosering voor invasieve en verspreide ziekte, hoewel dosisbeperkende toxiciteit bij de patiënt die meerdere nefrotoxische geneesmiddelen krijgt vaak voorkomt. De nefrotoxiciteit van de behandeling met cidofovir kan worden verbeterd door adequate hydratatie en gelijktijdige toediening van probenecide, hoewel er beperkte gegevens bestaan over het beschermende effect van probenecide. Sommige van deze studies hebben ook ribavirine gebruikt, hetzij in combinatie met of als profylactisch middel voorafgaand aan de ontwikkeling van openlijke adenovirusinfectie.

De primaire risicofactoren voor de ontwikkeling van persisterende adenovirusviremie en invasieve ziekte zijn lage T-lymfocytenaantallen en behandelingen of protocollen die direct T-lymfocytenaantallen verlagen, waaronder anti-thymocytenglobuline, T-cel-verlaagde transplantaten, alemtuzumab, en langdurige immunosuppressie. Aanhoudende en toenemende adenovirusniveaus in perifeer bloed zijn gecorreleerd met een verhoogd risico op invasieve ziekte en mortaliteit. Bij patiënten met een hoog risico op adenovirusziekte wordt gepleit voor preventieve strategieën. Adenovirus niveaus worden wekelijks in perifeer bloed gecontroleerd door kwantitatieve polymerase kettingreactie (PCR), en pre-emptieve therapie met cidofovir wordt ingesteld wanneer de virale lading vooraf gedefinieerde cutoff niveaus overschrijdt. Het is niet duidelijk vanaf welk niveau een empirische preventieve therapie moet worden toegepast, aangezien het risico van invasieve ziekte sterk wordt beïnvloed door begeleidende risicofactoren. Bij patiënten met het hoogste risico zijn adenovirusspiegels van slechts 100 kopieën/ml gebruikt als drempelwaarde voor preventieve behandeling, terwijl bij patiënten met een lager risico 10.000 kopieën/ml als afkapwaarde zijn gebruikt. Opgemerkt moet worden dat de aanwezigheid van circulerend adenoviraal DNA aanwezig kan zijn bij gezonde personen, zij het minder vaak en in lagere concentraties.

De beslissing over preventieve behandeling met cidofovir in deze situatie is vergelijkbaar met de beslissing over CMV-behandeling bij transplantatie-ontvangers bij wie een snel stijgende viral load gecorreleerd is met een verhoogd risico op ziekte, maar de beslissing om behandeling in te stellen is gebaseerd op de risicofactoren van de gastheer, alsmede op de absolute viral load. Bovendien is extrapolatie van resultaten op basis van viral load tussen instellingen moeilijk vanwege variaties in testmethodologie en gevoeligheid tussen laboratoria. Validatie van PCR-test prestatiekenmerken en correlatie met instellingsspecifieke uitkomsten is daarom van cruciaal belang bij therapeutische beslissingen op basis van adenovirus PCR-metingen.

Driemaal per week een lagere dosis cidofovir (1 mg/kg) wordt aanbevolen om nefrotoxiciteit te beperken, vooral wanneer het wordt toegediend als preventieve therapie op basis van virale belasting alleen in afwezigheid van ziektesymptomen. Wij hebben dit lagere doseringsschema met succes toegepast met aanvaardbare toxiciteit en onderdrukking van viremie in de setting van HSCT (ongepubliceerde waarnemingen). De duur van de therapie, hetzij in de preventieve setting, hetzij als behandeling van actieve ziekte, is nog niet vastgesteld. Het is echter duidelijk dat de patiënt een aanzienlijk risico blijft lopen totdat het aantal T-cellen, in het bijzonder de adenovirus-specifieke cel-gemedieerde immuniteit, zich herstelt. Daarom is het verminderen van iatrogene immunosuppressie, in de mate van het mogelijke, een kritiek aspect van een succesvolle behandeling van adenovirale infectie bij de immunosuppressieve patiënt. Het is belangrijk op te merken dat, hoewel cidofovir werkzaam is tegen vele herpesvirussen en wordt gebruikt als een salvage therapie voor CMV-infectie, het lagere doseringsschema van 1 mg/kg driemaal per week voor adenovirus onvoldoende kan zijn om CMV-reactivatie of ziekte bij de immuungecompromitteerde patiënt te behandelen of te voorkomen. Aldus is CMV-ziekte ontstaan bij patiënten die werden behandeld voor adenovirus met het driemaal wekelijkse cidofovir-regime.

Hoewel topisch cidofovir effectief is geweest in diermodellen van adenovirale oogziekte, heeft toxiciteit in proeven bij mensen geleid tot het stopzetten van de ontwikkeling ervan voor de behandeling van conjunctivitis. Zoals vermeld is ribavirine weliswaar gebruikt voor de behandeling van adenovirale infecties, maar is het klinische succes ervan wisselend geweest. Bovendien is ribavirine inactief tegen verschillende serotypes van adenovirus, en het gebruik ervan wordt daarom in het algemeen niet aanbevolen voor adenovirale infecties.

De ontwikkeling van resistentie tegen cidofovir is gedocumenteerd in diermodellen, maar de relevantie ervan voor klinisch falen van behandeling is niet aangetoond. Zoals eerder beschreven, is herstel van de immuunfunctie de belangrijkste bepalende factor voor een succesvolle behandeling, en de rol van cidofovir is het onderdrukken van adenovirale replicatie totdat immuunreconstitutie optreedt.

Het testen van adenovirusisolaten op resistentie tegen geneesmiddelen wordt niet routinematig uitgevoerd.

Alternatieve therapieën hebben zich gericht op het toedienen van T-cellen met activiteit tegen adenovirus. Dergelijke therapieën kunnen grofweg worden ingedeeld in het gebruik van niet-geselecteerde donorlymfocyten, populaties van donorlymfocyten die selectief zijn verrijkt voor activiteit tegen adenovirus, of cytotoxische T-lymfocyten die zijn gegenereerd door stimulatie met adenovirusepitopen ex vivo. Hoewel infusies van donorlymfocyten naar verluidt succesvol zijn geweest in refractaire gevallen van adenovirale infectie, hebben de bijkomende complicaties van graft versus host disease (GVHD) het nut ervan beperkt. Adenovirus-specifieke T-lymfocyten, afgeleid na stimulatie in vitro met adenovirus en geselecteerd op basis van cytokine secretie, hebben aangetoond de adenovirus ladingen in het bloed te verminderen. Een alternatieve benadering die met succes is gebruikt tegen EBV-geassocieerde lymfoproliferatieve ziekte is onlangs uitgebreid tot de behandeling van adenovirusinfecties bij HSCT-patiënten. Cytotoxische T-lymfocyten (CTL-lijnen) worden gegenereerd en in vitro uitgebreid door incubatie met cellen waarin het adenovirus is getransduceerd of cellen waarin adenoviruseiwitten tot expressie zijn gebracht door transfectie. Infusie van deze CTL-lijnen heeft geleid tot vermindering van de adenovirale belasting bij verschillende patiënten en tot succesvolle behandeling van refractaire ziekte. De beperkingen van kosten, arbeid en tijd die nodig zijn om individuele CTL-lijnen voor individuele patiënten te genereren, beperken de beschikbaarheid van dergelijke therapieën tot zeer gespecialiseerde onderzoeksbehandelingsfaciliteiten. De technologische vooruitgang vermindert echter dergelijke belemmeringen voor de meer algemene beschikbaarheid van dergelijke behandelingsmodaliteiten.

Een lipide-geconjugeerde vorm van cidofovir (hexadecyloxypropyl cidofovir) ondergaat momenteel klinische proeven voor een verscheidenheid van virale infecties, met inbegrip van adenovirus. Het vermogen van het lipideconjugaat om snelle cellulaire translocatie in de darm en in doelcellen te ondergaan voorafgaand aan splitsing tot de actieve vorm van het geneesmiddel maakt orale toediening mogelijk en kan nefrotoxiciteit beperken.

Hoe lopen patiënten deze infectie op, en hoe voorkom ik verspreiding naar andere patiënten?

Epidemiologie

De epidemiologie van adenovirusinfectie is sterk afhankelijk van de leeftijd van de bestudeerde populaties. Specifieke serotypes treffen vooral kinderen, terwijl volwassenen vatbaarder blijven voor andere, onderscheiden serotypes. Adenovirus wordt gedurende lange perioden in de ontlasting uitgescheiden, vooral bij kinderen die het virus maandenlang asymptomatisch kunnen uitscheiden. Adenovirale infectie kan asymptomatisch zijn, wat het toeschrijven van specifieke klinische syndromen aan virusisolaten bemoeilijkt. Bepaalde serotypes (bv. 40 en 41) worden echter in verband gebracht met uitbraken van diarree, die langs fecaal-orale weg worden overgedragen. Epidemische uitbraken van met het adenovirus geassocieerde ademhalingsziekten, hoofdzakelijk longontsteking, zijn reeds lang bekend bij militaire rekruten. Dergelijke episoden doen zich gewoonlijk voor bij het begin van koud weer en hoofdzakelijk bij mensen die er niet eerder aan blootgesteld zijn, vandaar de hoge incidentie bij nieuwe rekruten. Verder suggereert de beperking van dergelijke epidemieën tot barak-achtige omstandigheden dat nauw contact en mogelijk stress en vermoeidheid bijdragen tot efficiënte overdracht. Ademhalingsaandoeningen worden voornamelijk overgedragen via druppeltjes van infectieuze afscheidingen.

Conjunctivitis kan worden verspreid van persoon tot persoon of via fomites en is ook in verband gebracht met contact met besmet water, zoals in zwembaden. Epidemische keratoconjunctivitis is een aparte entiteit, die zeer besmettelijk is en in verband wordt gebracht met specifieke serotypen, zoals Ad37.

Adenovirusinfecties komen over de hele wereld voor en zijn alomtegenwoordig in alle bevolkingsgroepen, hoewel de overdracht wordt bevorderd door omstandigheden van slechte hygiëne en overbevolking. Hemorragische cystitis komt vaker voor bij mannen.

De incidentie van adenovirus respiratoire infectie in militaire populaties nam toe tijdens perioden waarin rekruten niet langer werden gevaccineerd. De algemene incidentie van adenovirusinfectie in de algemene bevolking heeft geen duidelijke veranderingen ondergaan; wereldwijd komen echter geclusterde uitbraken onder kinderen voor.

Infectiebeheersingskwesties

Druppelvoorzorgsmaatregelen en strikte handhygiëne moeten worden toegepast om nosocomiale overdracht van adenovirus te voorkomen.

Een vaccin tegen serotypen 7 en 4 was algemeen beschikbaar voor het leger totdat de productie in 1999 werd gestaakt. Het vaccin is onlangs opnieuw goedgekeurd voor gebruik bij militaire populaties in de leeftijd van 17 tot 50 jaar. Het vaccin is een orale formulering die levend adenovirus bevat. Twee tabletten, één met Ad4 en de andere met Ad7, worden in één enkele dosis toegediend. Het omhulsel leidt tot infectie van het darmkanaal, omzeilt het ademhalingssysteem, en resulteert in seroconversie. Het vaccin is niet verzwakt; daarom worden adenovirusvaccinstammen tot 28 dagen na toediening in de ontlasting uitgescheiden. Het vaccin is niet goedgekeurd voor gebruik bij zwangere vrouwen. Tijdens veldproeven met het vaccin vonden echter vier zwangerschappen plaats en geen van de vrouwen of kinderen vertoonde nadelige effecten van het vaccin. Een adenovirusvaccin is momenteel niet beschikbaar voor civiel gebruik.

De belangrijkste beschermingsmechanismen tegen adenovirusinfectie zijn celgemedieerd. Zowel CD4+ als CD8+ T lymfocyten die specifiek zijn voor adenovirus epitopen zijn aantoonbaar bij de mens. CD4+ T lymfopenie is een belangrijke risicofactor voor invasieve infectie in de immuungecompromitteerde gastheer, en terugkeer van CD4+ T cellen correleert met herstel van infectie. Aangeboren immuunresponsen worden duidelijk opgewekt door adenovirus infectie, en interferon secretie wordt geïnduceerd door adenovirus infectie. Verschillende adenovirusgenen moduleren de immuunrespons van de gastheer via verschillende mechanismen. E1A-eiwit remt IFN-signaaltransductie. Adenovirus VA RNA’s, kleine niet-coderende RNA’s blokkeren de translatorische uitschakeling van de gastheer die normaal optreedt als reactie op virale infectie. E3 proteïnen interfereren met gastheer antigeen presentatie, chemokine afgifte, en apoptose van geïnfecteerde cellen. In overeenstemming met de functie van deze adenovirusgenen, worden de meest robuuste ontstekingsreacties vaak gezien bij patiënten of bij dieren die geïnfecteerd zijn met adenovirusvectoren waarin adenovirusgenen met immunodulerende functie zijn verwijderd.

Clinisch gezien zijn de belangrijkste risicofactoren voor infectie verschillende vormen van immunosuppressie. Hoewel alle patiënten met congenitale en verworven vormen van immunodeficiëntie een verhoogd risico lopen, lijken specifieke aandoeningen sterkere risicofactoren te zijn. Bij HSCT-patiënten worden gematchte onverwante donortransplantaties en immunosuppressieve therapie, zoals anti-thymocytenglobuline (ATG) en alemtuzumab, in verband gebracht met een verhoogd risico. Graft versus host disease is in verband gebracht met gedissemineerde adenovirusinfectie, maar of GVHD daadwerkelijk predisponeert voor adenovirusziekte is onduidelijk. Risicofactoren voor adenovirusziekte bij transplantatie van vaste organen (SOT) omvatten pediatrische transplantatie, anti-lymfocyte globuline therapie, lever- en dunne darmtransplantatie, en donor-positieve, ontvanger-negatieve adenovirusserologie.

Vroeg in de infectie zijn eosinofiele kerninsluitsels aanwezig met een karakteristieke heldere halo. Smudge cellen zijn een karakteristieke bevinding van cellen in het late stadium van infectie. Bij smudgecellen is het kernmembraan onduidelijk en wordt de kern bijna volledig ingenomen door een grote ronde of ovale basofiele inclusie.

Wat zijn de klinische verschijnselen van infectie met dit organisme?

Luchtwegaandoening bij kinderen: Adenovirale respiratoire ziekte bestaat uit een breed spectrum van klinische manifestaties, variërend van een milde ziekte van de bovenste luchtwegen tot een openhartige longontsteking. Ademhalingssymptomen kunnen gepaard gaan met faryngitis en lymfadenopathie. Hoewel over het algemeen mild, zijn uitbraken van longontsteking met hoge mortaliteit bij kinderen gemeld. In sommige series van gehospitaliseerde kinderen met gedocumenteerde adenovirale infectie zijn hoge koorts, leukocytose en exudatieve faryngitis waargenomen die op een bacteriële infectie lijken. Ad3 en recombinante stammen zijn in verband gebracht met ernstige uitbraken van adenovirale infectie van de luchtwegen met dodelijke afloop bij jonge kinderen. Faryngoconjunctivale koorts is een syndroom dat wordt gekenmerkt door conjunctivitis, faryngitis, koorts, en preauriculaire en cervicale lymfadenopathie. Ademhalingssymptomen kunnen afwezig zijn en de infectie kan zich presenteren als geïsoleerde bindvliesontsteking. Acute ademhalingsziekte (ARD) in geclusterde settings: ARD bestaat ook uit een ziektespectrum, variërend van relatief milde aandoeningen van de bovenste luchtwegen tot een openlijke longontsteking. Symptomen tijdens uitbraken bij militaire rekruten varieerden van faryngitis, hoest en koorts tot bronchitis en pneumonitis. Ad4, Ad7, en Ad14 zijn het vaakst in verband gebracht met uitbraken bij militaire rekruten. De ernst van de ziekte kan in deze setting aanzienlijk zijn, wat leidt tot ziekenhuisopname van meer dan 40% van de symptomatische patiënten.

Oculaire ziekte

Acute conjunctivitis: Adenovirale conjunctivitis presenteert zich als unilaterale of, wat vaker voorkomt, bilaterale folliculaire conjunctivitis. Overdracht kan plaatsvinden via contacten en fomites of door blootstelling aan waterbronnen, zoals zwembaden of zoetwatervijvers. De ziekte is over het algemeen goedaardig en zelfbegrensd, en verdwijnt in minder dan 7 dagen zonder sequelae. Conjunctivitis is het vaakst in verband gebracht met Ad3 en Ad7.

Epidemische keratoconjunctivitis (EKC): Het syndroom van EKC verschilt klinisch van de goedaardige adenovirale conjunctivitis die vaak bij kinderen voorkomt. EKC wordt gekenmerkt door ernstiger symptomen, waaronder pijn, traanvorming en fotofobie. De aandoening is vaak unilateraal, maar kan zich uitbreiden naar beide ogen. De ontsteking kan uitgebreid zijn, wat kan leiden tot subcorneale troebelingen en littekenvorming met gezichtsstoornissen tot gevolg. EKC is zeer besmettelijk en is in verband gebracht met Ad8, Ad19, Ad37, en, minder vaak, andere serotypen.

Genitourinaire aandoeningen: Hemorrhagic cystitis caused by adenovirus is characterized by gross hematuria in the absence of other identifiable causes and adenoviral detection in urine and blood. Hemorragische cystitis komt voornamelijk voor bij jonge mannen, om onbekende redenen. Hemorragische cystitis wordt in verband gebracht met serotypen 11 en, in mindere mate, 21. Bruto hematurie treedt op gedurende 2-5 dagen, vergezeld van dysurie, maar is zelfbegrenzend en verdwijnt zonder gevolgen. De ernst en de complicaties van hemorragische cystitis als gevolg van adenovirale infectie bij immuungecompromitteerde patiënten zijn echter veel groter.

Gastro-intestinale ziekte: Ad40 en Ad41 zijn de overheersende stammen die zijn geïmpliceerd als belangrijke oorzaken van infantiele diarree. Het belangrijkste symptoom is diarree, die soms langdurig kan zijn. Prospectieve studies hebben aangetoond dat een aanzienlijk aantal infecties die tijdens uitbraken optreden asymptomatisch kunnen zijn.

Infecties bij immuungecompromitteerde patiënten: Adenovirusinfectie is een bijzonder moeilijk probleem bij HSCT- en SOT-patiënten, vooral bij patiënten met bijkomende risicofactoren die leiden tot een verminderde T-celfunctie. Adenovirusziekte is ook waarschijnlijker in de immuungecompromitteerde pediatrische populatie en correleert met een hoger risico van primaire infectie en reactivatie. Verspreide infectie kan vrijwel elk orgaansysteem betreffen, wat kan leiden tot klinisch significante hepatitis, pneumonie, hemorragische cystitis of colitis. Infectie in het getransplanteerde orgaan is vooral waarschijnlijk bij SOT ontvangers.

Respiratoire ziekte: Adenovirus pneumonie presenteert zich typisch als andere virale pneumonieën met interstitiële infiltraten. De hoest is over het algemeen niet productief in afwezigheid van bacteriële superinfectie. Adenovirale pneumonie bij de ontvanger van een longtransplantatie resulteert histopathologisch aangetoond in bronchocentrische necrose, bloeding en cellulaire infiltratie. Meerdere celtypes (pneumocyten, macrofagen, en bronchiale epitheelcellen) toonden bewijs aan van adenovirusinfectie met karakteristieke nucleaire insluitsels (veegcellen). Adenovirus colitis kan zich bij immuungecompromitteerde volwassenen presenteren als een inflammatoire gastro-enteritis met epitheliale afschilfering en gobletcelinfectie, met typische insluitsels in verspreide cellen.

Hepatic disease: Adenovirus hepatitis heeft de slechtste prognose bij ontvangers van levertransplantaties, maar kan ook voorkomen bij HSCT-patiënten. Hoewel adenovirale hepatitis vaker voorkomt bij pediatrische patiënten, komt het ook voor bij volwassen ontvangers van levertransplantaties en heeft het een slechte prognose. Een patroon van coagulatieve necrose is beschreven bij adenovirale hepatitis. Een gebrek aan significante ontsteking kan meer kenmerkend zijn voor een adenovirale etiologie dan GVHD of afstoting.

Hoe moet ik het organisme identificeren?

Weefselmonsters van het aangetaste orgaan zijn over het algemeen van het grootste nut. Respiratoire afscheidingen, nasofaryngeale swabs zijn nuttig bij het diagnosticeren van respiratoire en faryngeale infecties. Conjunctivaschraapsel of -swabs kunnen worden onderzocht bij conjunctivitis. Detectie van virus in de ontlasting kan nuttig zijn voor epidemiologisch onderzoek, maar is vaak pas maanden na de acute infectie positief vanwege asymptomatische uitscheiding. Bij immuungecompromitteerde patiënten kunnen biopsiemonsters zeer nuttig zijn om de oorzaak van hepatitis of colitis vast te stellen, waardoor het virus kan worden geïdentificeerd of diagnostische histopathologische veranderingen in geïnfecteerde cellen kunnen worden vastgesteld. Bronchoscopische specimens kunnen worden onderzocht in gevallen van pneumonitis bij immuno-incompetente patiënten. Seriële kwantitatieve bepaling van adenovirusvirusbelasting in perifeer bloed door PCR is uiterst nuttig bij het monitoren van hoog-risico SOT en HSCT patiënten.

Adenovirus kan direct worden gedetecteerd uit respiratoire, oculaire of urinemonsters door cellen te fixeren, te kleuren met antilichamen, en de cellen te onderzoeken met fluorescentiemicroscopie. Hoewel snel, is de directe antigeentest over het algemeen minder gevoelig (~60%) dan een kweek. Elektronenmicroscopie toont arrays van virionen in adenovirus-geïnfecteerde cellen, maar wordt buiten de onderzoekssetting niet gebruikt.

Adenovirus kan worden gekweekt door inoculatie op in het laboratorium gekweekte menselijke of xenogene cellijnen. De groei is gewoonlijk optimaal op cellen van menselijke oorsprong. De groei van sommige serotypes is het best op HEK 293-cellen, die zijn getransformeerd door adenovirusgenen die een helperfunctie voor het infecterende virus kunnen verschaffen. De groei wordt bevestigd door kleuring voor adenovirusantigenen.

• Adenovirus kan worden gekweekt op een verscheidenheid van menselijke cellijnen. Bij de shell vial-techniek worden geïnfecteerde celmonolagen 48 uur na infectie gekleurd met een virus-specifiek antilichaam.

• Cytopathisch effect (CPE) kan binnen 2 uur duidelijk zijn, maar kan ook weken duren, afhankelijk van de inoculumgrootte en andere factoren. Geïnfecteerde cellen zwellen op, vormen zich, maken zich los van de plaat en ondergaan uiteindelijk lysis.

• Serotypering wordt niet routinematig uitgevoerd, maar kan worden gedaan voor onderzoekstudies. PCR en sequencing kunnen ook worden gebruikt om adenovirusgenotypes verder te karakteriseren en te classificeren.

• De replicatieve cyclus vindt plaats in 24-36 uur in vitro, maar klinische detectie door middel van conventionele kweken kan dagen of weken duren.

• Over het algemeen zijn kweektechnieken zeer gevoelig en vormen zij traditioneel de gouden standaard voor de detectie van adenovirus. Kweken moeten echter gedurende langere perioden worden bewaard om volledige gevoeligheid te bereiken.

Quantitatieve PCR is nu in de handel verkrijgbaar om de adenovirusbelasting in bloed te meten. Dergelijke tests kunnen ook op andere lichaamsvloeistoffen worden uitgevoerd, maar de standaardisatie van dergelijke tests is problematisch en de interpretatie van de resultaten kan ingewikkeld zijn. Zowel de gevoeligheid als de specificiteit zijn hoog wanneer zij in ervaren laboratoria worden uitgevoerd. PCR-technieken zijn specifiek voor de genomische sequenties die in de gebruikte primers voorkomen en kunnen daarom beperkt zijn in het aantal stammen dat zij kunnen opsporen.

Enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) testen zijn beschikbaar en zijn snel maar minder gevoelig dan kweken.

Hoe veroorzaakt dit organisme ziekte?

Adenovirus gecodeerde eiwitten die belangrijk kunnen zijn bij immuunontwijking, bescherming van geïnfecteerde cellen tegen apoptose, en het voorkomen van uitschakeling van de gastheercel zijn beschreven

De determinanten van weefsel-preferentiële pathogenese die door verschillende stammen worden vertoond (bijv. de neiging van Ad 40/41 om GI-ziekte te veroorzaken) zijn niet gekarakteriseerd en waarschijnlijk niet gebaseerd op specifiek celtropisme, aangezien de receptoren voor adenovirus niet bekend zijn als zeer celtypespecifiek.

WAT IS HET BEWIJS voor specifieke aanbevelingen voor beheer en behandeling?

Berk, A, Knipe, DM, Howley, PM. “Adenoviridae: de virussen en hun replicatie”. Fields virology. vol. 2. 2007. pp. 2355-94. (Een uitgebreid overzicht van de virologie, epidemiologie en pathologie van adenovirusinfecties bij immunocompetente en immuno-gecompromitteerde patiënten.)

Leen, AM, Christin, A, Myers, GD. “Cytotoxic T lymphocyte therapy with donor T cells prevents and treats adenovirus and Epstein-Barr virus infections after haploidentical and matched unrelated stem cell transplantation”. Blood. vol. 114. 2009. pp. 4283-92. (Een beschrijving van nieuwe alternatieve cytotoxische T-celtherapie specifiek gericht tegen adenovirus en andere virale infecties bij ontvangers van transplantaten.)

Lindemans, CA, Leen, AM, Boelens, JJ. “How I treat adenovirus in hematopoietic stem cell transplant recipients”. Blood. vol. 116. 2010. pp. 5476-85. (Een uitgebreide bespreking van strategieën om het risico op adenovirusinfectie te stratificeren en therapeutische algoritmen voor HSCT-patiënten met een hoog risico.)

Wold, W, Horwitz, M, Knipe, DM, Howley, PM. “Adenovirussen”. Fields virology. vol. 2. 2007. pp. 2395-436. (Een uitgebreid overzicht van de virologie, epidemiologie, en pathologie van adenovirus infecties bij immunocompetente en immuungecompromitteerde patiënten.)