A Systematic Review of the Efficacy of Topical Skin Application of Dimethyl Sulfoxide on Wound Healing and as an Anti-Inflammatory

IntroductieDoorligwonden, ook wel doorligwonden, decubitus ulcera, of gewoon decubitus genoemd, kunnen ontstaan wanneer langdurige belasting, wrijving, of afschuiving wordt toegepast op gelokaliseerde delen van het lichaam, wat leidt tot degeneratie van de huid en onderliggende weke delen. Net als in andere landen vormen decubitus een groot probleem in Nederlandse instellingen voor gezondheidszorg. Er zijn verschillende theorieën die de etiologie van decubitus verklaren, waarbij de meeste deskundigen de theorie aanhangen dat decubitus het gevolg is van chronische occlusie van de capillaire bloedstroom, wat leidt tot afwisselende perioden van ischemie en reperfusie. Dit proces wordt geassocieerd met herhaaldelijke vorming van reactieve zuurstofsoorten (ROS) en daarmee gepaard gaande weefselnecrose. Onlangs is uit pilotstudies gebleken dat het inwrijven van de intacte huid met een dimethylsulfoxide (DMSO)-bevattende crème tijdens de eerste fase van decubitus volgens het viergraads systeem van het European Pressure Ulcer Advisory Panel (EPUAP) leidt tot een afname van het ontstaan van decubitus bij hoogrisicopatiënten.DMSO is een waterwitte tot strogeel gekleurde organische vloeistof. Het is een olieachtige substantie met een geur van zwavel en een licht bittere smaak. Bij plaatselijke toepassing blijkt deze eenvoudige, zeer polaire chemische verbinding ischemische schade in verschillende experimentele diermodellen te verlichten. Naast een pijnstillende werking is de belangrijkste eigenschap van DMSO de verbetering van de percutane penetratie. Bij gebruik in combinatie met andere stoffen vergemakkelijkt DMSO de diffusie door het stratum corneum van de huid, zet het aan tot de vorming van afzettingen in de diepere lagen van het subcutane weefsel en bevordert het het transport in de plaatselijke bloedvaten. In decubitusweefsel, zoals in elk weefsel waarin ontsteking optreedt, leiden herhaalde ischemie-reperfusie episodes tot de lokale vorming van ROS. De belangrijkste vertegenwoordigers van deze radicalen zijn het superoxide anion (O?2-), waterstofperoxide (H2O2), en het hydroxyl radicaal (OH-). Aangezien DMSO bekend staat als een hydroxyl-inactiverende verbinding, kan worden aangenomen dat de gunstige effecten ervan op decubitus op deze activiteit zijn gebaseerd.Het doel van deze review was het evalueren van de literatuur over de werkzaamheid van DMSO in verschillende concentraties op wondgenezing en als ontstekingsremmer toegediend via topische toepassing op de huid.MethodenEr werd een MEDLINE literatuuronderzoek uitgevoerd dat de laatste 36 jaar besloeg (beginnend in 1966). In eerste instantie werd gezocht naar studies waarbij DMSO werd gebruikt voor één specifieke aandoening, bijv. decubitus. Dit leverde echter niet genoeg artikelen op, zodat het domein werd uitgebreid. De volgende trefwoorden werden gebruikt: dimethylsulfoxide, klinische dermatologie, farmacologie en toxicologie, bio-penetrator, de huid, hydroxylradicalen, ROS, scavengers, behandeling van ulcera, en ontsteking. Bovendien werden de referenties van alle opgezochte artikelen verder onderzocht. Dezelfde zoekactie werd uitgevoerd in PUBMED en EMBASE-Excerpta Medica. Een laatste uitgebreide zoekstrategie werd gebruikt in de Cochrane Library door middel van het Cochrane Controlled Trial Register en de Cochrane Database of Clinical Reviews. Ten slotte werden de Cochrane Skin Group en de Cochrane Wounds Group onderzocht. Abstracts werden niet geselecteerd. Eén ongepubliceerde studie werd geselecteerd vanwege de relevantie ervan voor het onderwerp van deze review. Studies werden alleen opgenomen indien DMSO plaatselijk werd toegepast op de zieke huid in omstandigheden van wondgenezing en/of ontsteking of op gezonde huid om de gevoeligheid voor verschillende DMSO-concentraties te bepalen. Onderzoek waarbij proefdieren werden gebruikt, werd uitgesloten. Tabel 1 geeft een overzicht van de gehanteerde criteria, die werden gewogen door drie onafhankelijke beoordelaars met verschillende achtergronden (dermatologie, farmacie en fysiotherapie en bewegingswetenschappen). Nadere informatie over deze criteria is te vinden in bijlage 1. De criteria zijn niet gerangschikt volgens de algemeen aanvaarde principes van interventie-onderzoek, maar gebaseerd op de meer gedetailleerde vier algemene dimensies die door Feinstein, Bouter, en Assendelft, e.a., zijn voorgesteld om de kwaliteit van wetenschappelijke publicaties te beschrijven. Deze vier dimensies zijn de externe validiteit, de interne validiteit, de methode voor de presentatie en de analyse van de gegevens, en de dimensie van goede klinische praktijken (GKP), die meer dan 19 methodologische criteria (A-S) bestrijken. Aan elk criterium werd een gewicht toegekend, waarvan de som de kwaliteit voor elke dimensie bepaalde. De score op elke dimensie gaf de waarde van elk artikel op elk van deze dimensies weer. Dit systeem onthult zowel de sterke als de zwakke punten van elk van de gepresenteerde studies.Scoringsmethoden. Alle publicaties werden geblindeerd voor auteur(s), tijdschrift, en jaar van publicatie. De drie beoordelaars scoorden onafhankelijk van elkaar alle in tabel 1 genoemde criteria voor elke publicatie, met behulp van scores ‘+’, ‘-‘, en ‘?’, met de volgende betekenissen: +:Informatieve beschrijving van elk van de bovengenoemde criteria; adequate onderzoeksopzet en -uitvoering (voorkomen van bias); -:Informatieve beschrijving, maar inadequate onderzoeksopzet of -uitvoering;?:Ontbrekende of onvoldoende informatie of onmogelijk om ‘+’ of ‘-‘ toe te kennen .De mate van overeenstemming tussen de reviewers werd bepaald door de inter-beoordelaarscoëfficiënt Cohen’s Kappa (K) te berekenen. Een K-waarde hoger dan 0,75 werd beschouwd als een indicatie van goede overeenstemming, terwijl een waarde tussen 0,40 en 0,75 werd beschouwd als een indicatie van redelijke overeenstemming. Onder K = 0,40 werden de beoordelaars geacht het oneens te zijn. Bij vaststelling van onenigheid werd een consensusvergadering georganiseerd. Als de meningsverschillen niet konden worden opgelost, werd een vierde beoordelaar geraadpleegd voor een onafhankelijk eindoordeel. Alle methodologische criteria met de beoordeling “+” werden gescoord aan de hand van de wegingsfactoren in tabel 1. De beoordelingen resulteerden in een hiërarchische lijst voor de vier dimensies, die de kwaliteit van een bepaalde studie/artikel bepaalde. Hogere scores duidden op artikelen die een meer gedetailleerde beschrijving gaven van de elementen waarnaar in elk criterium voor die specifieke dimensie werd verwezen. De rangschikking van de studies volgens hun methodologische kwaliteit resulteerde in twee scores: een totaalscore zonder de GCP-criteria gaande van 4 (slecht) tot 65 (goed), en een tweede totaalscore inclusief de GCP-criteria die resulteerde in scores gaande van 7 (slecht) tot 71 (goed). Voor de vergelijking van studies pasten de auteurs steeds de tweede score toe. Er werd een willekeurig afkappunt van 43 gekozen, wat neerkomt op 50 procent van de maximale totaalscore wanneer aan elk criterium volledig is voldaan. Onder dit punt werden de studies gedefinieerd als van slechte methodologische kwaliteit. Resultaten Het literatuuronderzoek resulteerde in de identificatie van 27 publicaties, waarvan er 14 voldeden aan de inclusiecriteria. Een overzicht van de kenmerken van deze studies is gegeven in tabel 2. De algehele kwaliteit van de meeste studies was vrij laag (tabel 3); slechts vijf studies kregen een totaalscore van meer dan 43 punten (het afkappunt van de auteurs).De drie beoordelaars waren het aanvankelijk eens over 216 van de 266 items (81%). Gemiddeld bedroeg de interbeoordelaarsovereenstemmingscoëfficiënt Cohen’s K tussen de beoordelaars 1 en 2 0,654 (redelijk), terwijl die tussen de beoordelaars 1 en 3 0,736 (redelijk) bedroeg en die tussen de beoordelaars 2 en 3 0,887 (goed). Bijna alle meningsverschillen waren te wijten aan leesfouten of aan verschillende interpretaties van de methodologische criteria als gevolg van de verschillende achtergronden van de reviewers. Aangezien de drie reviewers alle meningsverschillen konden oplossen, werd een vierde reviewer niet geraadpleegd.De meeste effecten van behandeling met DMSO die in deze artikelen werden gerapporteerd, waren gunstig, zowel voor wondgenezing als voor analgesie. Drie van de vijf studies die hoger scoorden dan het afkappunt benadrukten deze effecten. De gunstige resultaten van DMSO hadden in de eerste plaats betrekking op de positieve anti-inflammatoire effecten (op enkele uitzonderingen na), gevolgd door wondgenezingseffecten en heel vaak pijnverlichting. In enkele gevallen werd DMSO-toepassing geassocieerd met het optreden van meer ontstekingsverschijnselen dan met het feit dat de wonden erger werden. De concentraties DMSO varieerden van 5 tot 100 procent, waarbij slechts één studie een voorkeur uitsprak voor vijf procent DMSO. Er werd een positieve correlatie gevonden tussen de DMSO-concentraties en het optreden van bijwerkingen. Er zij op gewezen dat bij DMSO-concentraties van minder dan 50% (b.v. 5 of 10%) de bijwerkingen vrijwel afwezig waren, terwijl de positieve effecten nog steeds duidelijk waren.De criteria op grond waarvan de patiënten werden geselecteerd varieerden van studie tot studie en waren vaak onvoldoende beschreven. In enkele gevallen was de steekproef te klein om betrouwbare conclusies te kunnen trekken. De opzet van de verschillende studies was vaak inadequaat (beoordeling ‘-‘) wat betreft het verlies aan follow-up, de steekproefgrootte, de randomisatieprocedure of de presentatie van de gegevens. In zeven artikelen werd enige vorm van informatie gegeven over uitvalpercentages. Het aantal patiënten dat DMSO gebruikte in elk van de studies varieerde van 2 tot 315. Ondanks deze grote verschillen, konden enkele trends worden ontdekt in de uitkomstmaten, waarvan de meest genoemde waren vermindering van erytheem en genezing van ulcera, analgetische effecten of pijnverlichting, en positieve effecten op één of meer ontstekingsverschijnselen, zoals rubor, dolor, calor, en tumor. Negatieve effecten van DMSO betroffen altijd verslechtering van ontstekingsverschijnselen. De uitkomstmaten worden gedetailleerd beschreven in Bijlage 1. Van de vijf hoogst gerangschikte studies hadden vier studies (Lishner, et al., Geertzen, et al., Salim, et al., en Binnick, et al.,) hoge scores voor relevante uitkomstmaten. Andere studies met alleen positieve resultaten behaalden ook hogere methodologische scores. Slechts vijf artikelen vermeldden het gebruik van geïnformeerde toestemming en goedkeuring door een medisch-ethische commissie. De rangschikking van de 14 studies bleef ongewijzigd wanneer de scores werden berekend zonder de GCP. Met uitzondering van de studie van Geertzen e.a. scoorden alle studies relatief beter op de externe dan op de interne validiteitscriteria. De auteurs berekenden ook de inter-item correlaties en voerden betrouwbaarheidsanalyses uit. Van alle dimensies vertoonde de GCP een lage item-rest correlatie (rit = 0,59), wat een reden zou kunnen zijn om dit item uit verdere literatuuronderzoeken weg te laten. Deze conclusie werd bevestigd door de waarde van Cronbach’s alpha voor de totale schaal na schrapping van dit GCP-item: de alpha-waarde zonder GCP was 0,88, terwijl de alpha-waarde met GCP met 0,82 aanzienlijk lager was. Het weglaten van de GCP-dimensie zou de betrouwbaarheid waarschijnlijk verhogen. Deze conclusie werd bevestigd door de correlatiematrix (tabel 4), waaruit bleek dat de Pearson-correlatie tussen GCP en de totaalscore relatief laag was (r = 0,64) in vergelijking met de correlatie tussen de andere dimensies en de totaalscore. De correlaties tussen de waarden voor externe en interne validiteit en de totaalscore waren het hoogst. DiscussieEen overzicht van de literatuur over experimenteel dermatologisch onderzoek van het type gecontroleerde proef met DMSO bracht talrijke studies aan het licht waarbij proefdieren werden gebruikt. Daarentegen zijn dermatologische studies met DMSO bij mensen schaars. De reden hiervoor is niet duidelijk, omdat het aanbrengen van DMSO op de huid niet gevaarlijk is en slechts af en toe kleine bijwerkingen veroorzaakt, zoals jeuk en huidirritatie, een prikkelend of branderig gevoel, en een slechte adem (knoflookgeur). Een mogelijke verklaring voor het kleine aantal studies bij mensen zou publicatiebias kunnen zijn. De steekproeven van patiënten in deze studies zijn vaak te klein, hetgeen resulteert in niet-significante resultaten, negatief of positief. Het huidige literatuuronderzoek werd ondernomen om uit te vinden of toepassing van DMSO al dan niet effectief zou kunnen zijn bij de behandeling van decubitus. Hoewel verschillende tekortkomingen van de bestudeerde studies een duidelijke conclusie over de werkzaamheid van DMSO vertroebelden, identificeerden de auteurs in zeven studies goede resultaten. De belangrijkste effecten bleken ontstekingsremmende effecten, wondgenezingseffecten, en pijnverlichting te zijn. De zeven overblijvende studies bevelen het gebruik van DMSO aan, maar verschaften niet voldoende informatie om betrouwbare conclusies mogelijk te maken. De belangrijkste conclusie van het huidige onderzoek is dat DMSO effectief is als ontstekingsremmer en pijnstiller met positieve effecten op de wondgenezing bij concentraties gelijk aan of groter dan vijf procent. Bovendien moet de behandeling ten minste één week worden voortgezet en moet DMSO twee- tot driemaal per dag worden toegepast. Het belangrijkste voordeel van een dergelijke lage concentratie is dat bijwerkingen vrijwel ontbreken.Het is niet duidelijk of er significante verschillen zijn tussen verschillende toepassingswijzen, bijvoorbeeld sprayen of wrijven, wat betreft de wondgenezing of ontstekingsremmende effecten. Dit werd niet onderzocht. De lezer moet er rekening mee houden dat wrijven een extra variabele introduceert, die mogelijk van invloed is op ontsteking, wondgenezing en pijnverlichting. In de meeste studies werd het interventieprogramma uitgevoerd zonder de nodige relevante referentie- of placebobehandeling. Hierdoor konden de auteurs de methodologische kwaliteit van de gerandomiseerde, gecontroleerde studies niet evalueren, wat zij wel hadden willen doen om conclusies op basis van studies van inferieure methodologische kwaliteit te vermijden. De auteurs besloten daarom de geïncludeerde studies te evalueren aan de hand van vier dimensies in plaats van één methodologische schaal. Bovendien leek een aanzienlijke hoeveelheid informatie te ontbreken die relevant zou zijn geweest voor de evaluatie van de methodologische kwaliteit. Een adequate beschrijving van de randomisatieprocedure is van groot belang, aangezien randomisatie/matching noodzakelijk is om selectiebias te voorkomen. Een adequate beschrijving van deze randomisatie werd slechts in 4 van de artikelen gegeven, terwijl 3 andere enige informatie gaven. Er zij op gewezen dat zelfs het gebruik van een adequate randomisatieprocedure geen gelijke verdeling van prognostische factoren en beïnvloedende variabelen over de onderzoeksgroepen garandeert, vooral wanneer de groepen relatief klein zijn. Informatie over de deelnemers en de uitgangswaarden van de uitkomstmaten waren indicatief voor het succes van de randomisatieprocedure. Zeven artikelen meldden ten minste enkele van de basislijnkenmerken. Zes artikelen gaven een beschrijving van co-interventies. Bijna alle artikelen (13 van 14) presenteerden relevante uitkomstmaten, waarvan pijnverlichting en minder dolor als ontstekingssymptoom van patiënt tot patiënt verschilden vanwege het subjectieve karakter, maar slechts twee van de studies hadden hierop een geblindeerde beoordeling toegepast. Dertien artikelen maakten melding van bijwerkingen. Hoewel bijwerkingen in de hier geëvalueerde studies vaak als matig of mild werden beschouwd, stopte een klein aantal deelnemers met de toepassing van DMSO vanwege bijwerkingen.Deze beoordeling omvatte geen beoordeling van de kwaliteit van de uitkomstmaten, omdat de uitkomstmaten die in de lijst van de auteurs met criteria voor methodologische beoordeling van deze studies waren opgenomen, niet in een prioriteitenlijst konden worden gerangschikt. De lijst van de auteurs bevatte de belangrijkste op basis van literatuurbevindingen; de meeste van deze maatregelen zijn waarschijnlijk ontworpen op basis van face validity. De beoordeelde studies kregen één punt voor elke gerapporteerde uitkomstmaat. Slechts vijf artikelen vermeldden de aanwezigheid van een procedure voor geïnformeerde toestemming en goedkeuring door een medisch-ethische commissie. De interpretatie van de doeltreffendheid van DMSO hangt gedeeltelijk af van informatie over het gebruik van co-interventies en de therapietrouw van de deelnemers. Zoals hierboven vermeld, werd in zes artikelen het gebruik of de afwezigheid van co-interventies beschreven; de andere artikelen gaven weinig informatie over het gebruik van co-interventies. Zeven artikelen beschreven de uitvalpercentages. Hoewel de studies gebaseerd waren op kleine steekproeven en vaak referentiegroepen ontbraken, concludeerden de auteurs dat het veilig lijkt DMSO op de menselijke huid te gebruiken, hetzij door wrijven hetzij door verstuiven. De indicatie is om DMSO te gebruiken in concentraties van minder dan 50 procent, vanwege het toenemende risico op bijwerkingen bij concentraties van meer dan 50 procent. Bij concentraties van minder dan 50 procent heeft DMSO gunstige effecten op ontsteking en wondgenezing, alsmede een pijnstillende werking, wat natuurlijk ook een belangrijk aspect is voor de patiënt.