Una ricerca della letteratura ha trovato 16 rapporti per i quali sono state ottenute e lette copie complete. Di questi, 10 sono stati esclusi (file supplementare 2) perché non soddisfacevano i criteri di inclusione. Alcuni di questi erano revisioni o altri articoli con informazioni cliniche duplicate in altre pubblicazioni, ma sempre con attribuzione. Quando le informazioni sugli stessi pazienti erano disponibili in rapporti duplicati, abbiamo usato gli studi con la quantità più completa di informazioni cliniche.
I dettagli dei sei studi inclusi sono riportati nel file supplementare 3. Tutti e sei gli studi sono stati condotti nell’ambito della somministrazione a domicilio dopo un esame e una consulenza professionale iniziale. Cinque degli studi erano espliciti sul fatto che non era permesso nessun altro trattamento entro almeno quattro settimane dall’inizio dello studio. La localizzazione delle verruche era prevalentemente vulvare o perianale nelle donne, e peniena o perianale negli uomini. Cinque studi sono stati condotti in Nord America o nel Regno Unito utilizzando una crema imiquimod al 5% o 1% (Aldara, 3M Pharmaceuticals), e uno è stato condotto in Pakistan utilizzando una crema al 2% prodotta localmente. Quest’ultimo studio è stato incluso nonostante la mancanza di chiarezza sulla formulazione o sulla natura di ciò che veniva applicato (il titolo dell’articolo indicava che veniva usato un analogo dell’imiquimod). L’intenzione precedente, tuttavia, era quella di effettuare un’analisi di sensibilità, in particolare per quanto riguarda la dose. Quattro studi hanno utilizzato programmi di applicazione di 6-10 ore durante la notte tre volte a settimana, uno per 24 ore tre volte a settimana e l’altro (crema al 2%) applicato due volte al giorno per cinque giorni consecutivi con un periodo di riposo di due giorni prima di ripetere il trattamento. La durata del trattamento era prevalentemente di 16 settimane (uno studio era di 8 settimane con 24 ore di durata per ogni applicazione), con un ulteriore follow-up da 10 a 16 settimane per controllare le recidive.
Tutti gli studi sono stati descritti come randomizzati e in doppio cieco. Nessuno studio ha descritto il processo di randomizzazione, e due hanno rivelato che il trattamento e il placebo erano visivamente identici. Tutti hanno descritto adeguatamente il numero e le ragioni dei ritiri o dei dropout dagli studi. I punteggi di qualità erano quindi 3 in quattro e 4 in due studi (file supplementare 3) su un punteggio massimo possibile di 5 e un punteggio minimo possibile di 1.
Tutti gli studi hanno descritto le procedure diagnostiche per diagnosticare le verruche genitali. Questo era di solito (quattro dei cinque studi) una combinazione di esame clinico integrato da biopsia e istologia. Uno studio ha utilizzato tecniche genetiche per identificare HPV 6 e 11. In tutti gli studi tranne uno l’area della verruca è stata valutata mediante ispezione e mappatura, e mediante fotografia, in modo che le verruche presenti inizialmente potessero essere identificate e la loro area calcolata e misurata nel tempo, e qualsiasi nuova verruca analogamente identificata e l’area misurata.
Le popolazioni dello studio erano tutti adulti. Cinque includevano uomini e donne, anche se uno aveva più del 90% di uomini. Uno studio ha esaminato solo le donne. La sieronegatività all’HIV era un requisito in cinque studi, e l’altro ha esaminato solo i pazienti con infezione da HIV.
Efficacia
Eliminazione completa delle verruche
Il pooling dei dati è stato considerato per tutti e cinque gli studi con pazienti immunocompetenti (ed escludendo l’unico studio con pazienti infetti da HIV). Le analisi di sensibilità sono state eseguite per concentrazione di imiquimod e per sesso (utilizzando Beutner et al, 1998b come dati per gli uomini, che costituivano oltre il 90% della popolazione studiata). Non c’erano né informazioni sufficienti (in termini di numero di studi) né differenze nei trattamenti (durata, intensità e successivo follow-up per le recidive) per giustificare analisi separate.
La completa eliminazione delle verruche è stata riportata in tutti i cinque studi su pazienti HIV negativi (Figura 1). Ciò è stato raggiunto nel 51% dei pazienti (intervallo di confidenza al 95% dal 45% al 56%) trattati con la concentrazione più alta di imiquimod (2% in uno studio, 5% in quattro), ma solo nel 6% (dal 3% all’8%) dei pazienti trattati con la crema placebo. L’NNT era 2,2 (intervallo di confidenza al 95% da 2,0 a 2,6). Ciò significa che due pazienti devono essere trattati con imiquimod al 2% o al 5% per 8-16 settimane perché uno di loro abbia le verruche completamente eliminate (tabella 1). I risultati per l’imiquimod al 5% in quattro studi erano simili. Un numero sostanzialmente inferiore di pazienti è stato curato con l’imiquimod all’1% in due studi, e per questa concentrazione l’NNT era 9,5 (da 5,9 a 25). In tre studi i risultati erano più favorevoli per le donne (clearance media del 72%) che per gli uomini (clearance media del 37%).
Le verruche eliminate alla fine del trattamento con imiquimod 5% (giallo) o 2% (rosso). La dimensione del simbolo è proporzionale alla dimensione dello studio.
Imiquimod 5% crema era significativamente più efficace di imiquimod 1% crema per la rimozione completa delle verruche (Tabella 1), senza sovrapposizione degli intervalli di confidenza degli NNT (z = 6,5, p < 0,001). Imiquimod è stato più efficace nelle donne (72% delle quali ha avuto la rimozione completa della verruca alla fine del trattamento) che negli uomini (37%); non c’è stata alcuna sovrapposizione degli intervalli di confidenza degli NNT (z = 4,2, p < 0,001).
Almeno il 50% di riduzione dell’area della verruca
Questo risultato è stato riportato in quattro studi con imiquimod 5%, dove il 72% (dal 67% al 78%) dei pazienti ha avuto il risultato, rispetto al 20% (dal 15% al 25%) con il placebo. L’NNT era 1,9 (da 1,7 a 2,2). Questo significa che due pazienti devono essere trattati con imiquimod al 5% per 8-16 settimane perché uno di loro abbia una riduzione dell’area della verruca di almeno il 50% (tabella 1). Un numero sostanzialmente inferiore di pazienti è stato curato con l’imiquimod all’1% in due studi, e per questa concentrazione l’NNT era 8,1 (da 4,7 a 30). Il numero di studi e di pazienti disponibili per l’analisi per sesso era piccolo (Tabella 1), e i risultati erano più favorevoli per le donne (media 85% con almeno il 50% di riduzione) rispetto agli uomini (media 68%).Imiquimod 5% crema era significativamente più efficace di imiquimod 1% crema nel produrre almeno il 50% di riduzione dell’area della verruca (Tabella 1), senza sovrapposizione degli intervalli di confidenza degli NNT (z = 7.1, p < 0.001). Imiquimod era più efficace nelle donne (85% delle quali aveva almeno una riduzione del 50% dell’area della verruca) che negli uomini (37%); c’era una sovrapposizione degli intervalli di confidenza degli NNT. C’erano troppo pochi studi per dare fiducia a questa conclusione, tuttavia (Tabella 1).
Verruche completamente curate e non recidivate
Perché l’oggetto del trattamento è la rimozione delle verruche senza recidive, questo risultato è stato cercato. Tre studi con imiquimod al 5% hanno riportato il numero di pazienti randomizzati, il numero di pazienti completamente guariti alla fine del trattamento e il numero di quelli che erano completamente guariti alla fine del trattamento e nei quali sono state osservate nuove verruche nelle successive 10-16 settimane. Di conseguenza, il numero di pazienti che soddisfano questo risultato potrebbe essere calcolato, con il numero di pazienti randomizzati come denominatore dell’intenzione di trattare.
Le verruche sono state completamente guarite e non si sono ripetute nel 37% (dal 31% al 43%) dei pazienti trattati con imiquimod 5%, e nel 4% (dal 2% al 6%) dei pazienti trattati con placebo. Il NNT era 3,0 (da 2,5 a 3,8). Ciò significa che tre pazienti devono essere trattati con imiquimod al 5% per 8-16 settimane perché uno di loro abbia le verruche completamente cancellate, e perché queste non si ripresentino (tabella 1). Un numero sostanzialmente inferiore di pazienti è stato curato con l’imiquimod all’1% in due studi, e per questa concentrazione l’NNT era di 10 (da 6,4 a 26).
Imiquimod 5% crema era significativamente più efficace di imiquimod 1% crema nel garantire che le verruche fossero completamente eliminate alla fine del trattamento e non si ripresentassero (Tabella 1), senza sovrapposizione degli intervalli di confidenza degli NNT (z = 5.2, p < 0,001).
Nuove verruche
Tre studi hanno anche riportato il numero di nuove verruche apparse dopo l’inizio dello studio e prima della fine del trattamento. Nuove verruche sono apparse nel 30% (dal 24% al 36%) di quelli trattati con imiquimod 5%, nel 48% (dal 41% al 55%) di quelli trattati con imiquimod 1%, e nel 48% (dal 42% al 55%) di quelli trattati con placebo. La percentuale di nuove verruche apparse dall’inizio dello studio e che erano completamente scomparse alla fine era del 39% (dal 24% al 54%; 41 pazienti) con l’imiquimod 5%, era del 21% (dal 12% al 30%; 78 pazienti) con il placebo, e l’NNT era 5,4 (dal 2,8 al 91) (Tabella 1). Ciò significa che per ogni cinque pazienti con nuove verruche apparse dopo l’inizio dello studio, uno in più aveva le nuove verruche eliminate alla fine del trattamento rispetto al placebo.
Ricorrenza
La recidiva (definita come il numero di pazienti con nuove verruche quando precedentemente completamente eliminate) nelle 10-16 settimane dopo la fine della fase di trattamento è stata riportata in tre studi. La recidiva si è verificata in 18/112 pazienti (16%; intervallo di confidenza 95% dal 9% al 23%) di quelli trattati con imiquimod 5%, 2/30 (7%; dal 2% al 16%) di quelli trattati con imiquimod 1%, e 1/13 (8%; dal 7% al 22%) di quelli trattati con placebo. Per i tre grandi studi, 121/254 pazienti avevano verruche cancellate alla fine del trattamento con imiquimod 5%, e solo 27/121 (22%) di questi avevano una recidiva o una reinfezione.
Usare effetti casuali
Perché gli studi erano clinicamente omogenei, è stato usato un modello a effetti fissi per calcolare i benefici relativi. L’utilizzo di un modello a effetti casuali non avrebbe fatto alcuna differenza apprezzabile, a parte il risultato del numero di pazienti con una riduzione del 50% dell’area della verruca con l’1% di imiquimod. Il beneficio relativo di 1,5 (da 1,1 a 2,1) trovato con un modello a effetti fissi sarebbe cambiato in 1,5 (da 1,0 a 2,4) usando gli effetti casuali.
Eventi avversi
Nel file supplementare 4 sono riportati i dettagli di come sono stati misurati gli eventi avversi, insieme agli eventi avversi e ai ritiri. La maggior parte degli studi ha valutato le reazioni cutanee locali al sito di applicazione della crema utilizzando scale per pazienti e medici, anche se non tutti i risultati sono stati riportati in modo uniforme.
Gli eventi avversi comunemente riportati sono stati prurito localizzato, eritema, bruciore ed erosione o escoriazione. I tassi di effetti avversi moderati o gravi sono riportati nel file supplementare 4. Non sono stati raggruppati perché non era chiaro che gli esiti fossero gli stessi, il numero di pazienti inclusi come denominatore non era chiaro e le informazioni non erano sempre fornite per imiquimod e placebo. Non è stato possibile calcolare i numeri necessari per nuocere, né una percentuale complessiva ponderata di pazienti con reazioni moderate o gravi. Gli studi hanno indicato che quando le reazioni locali hanno causato problemi, una “vacanza” temporanea dal trattamento li ha invertiti, dopo di che il trattamento è ricominciato.
Le interruzioni e il motivo delle interruzioni erano chiaramente descritti. Tutte le cause di ritiro sono state indicate, prevalentemente con l’assegnazione al gruppo di trattamento. Il ritiro dal trattamento includeva il ritiro a causa di effetti avversi e per mancanza di effetto. I ritiri per effetti avversi sono stati anche dati, in modo che i tassi di ritiro per mancanza di effetto potrebbero essere calcolati.
Per il ritiro da eventi avversi, non c’era differenza tra placebo e imiquimod a tutte le concentrazioni (rischio relativo 1,7; intervallo di confidenza al 95% 0,4-9,9) o crema al 5% (rischio relativo 1,9; 0,4-10, tabella 2). Il ritiro per mancanza di efficacia è stato descritto in cinque studi, e il raggruppamento delle informazioni dalla più alta concentrazione di imiquimod in ogni studio (2% o 5%) ha mostrato che l’1,7% (da 0,3% a 3,1%) dei pazienti si è ritirato per mancanza di effetto con imiquimod, rispetto al 7,4% (da 4,3% a 11%) con placebo. Il rischio relativo era 0,3 (da 0,1 a 0,7) e l’NNH era -18 (da -11 a -48). Ciò significa che per ogni 18 pazienti trattati con imiquimod al 2% o al 5%, uno in meno interromperà il trattamento per mancanza di effetto rispetto a quanto sarebbe accaduto con il placebo.
Imiquimod nei pazienti infettati da hiv
Il singolo studio condotto in questo contesto ha mostrato pochi benefici in termini di verruche completamente eliminate (file supplementare 3). La percentuale di verruche ridotte di almeno il 50% è stata del 38%, significativamente migliore rispetto al placebo (14%) (file supplementare 3). La comparsa di nuove verruche era simile. Gli eventi avversi sono stati simili agli individui non infetti da HIV, anche se un uomo ha avuto gonfiore e dolore del prepuzio e del glande del pene sufficiente a rendere necessaria la circoncisione.