Late Onset Atypical Pantothenate-Kinase-Associated Neurodegeneration

Abstract

Introduction. A pantotenát-kináz-asszociált neurodegeneráció (PKAN) ritka genetikai betegség és az agyi vasfelhalmozódással járó neurodegeneráció (NBIA) egyik formája. Leggyakrabban az élet első két évtizedében kezdődik, de bármely életkorban atipikus progresszív extrapyramidális zavarral és kognitív károsodással jelentkező betegek differenciáldiagnózisában figyelembe kell venni. Kevés késői felnőttkori esetről számoltak be. Esetjelentés. Egy 50 éves nő progresszív dysarthria és dysphagia miatt jelentkezett orolingvális dystonia miatt. A kezdeti kivizsgálás normális volt. Családi anamnézis nem volt. A kezdeti tüneteket blepharospasmus, nyaki dystonia, parkinsonizmus és kognitív károsodás követte. Négy évvel a bemutatkozás után végzett MRI-kutatás a diagnosztikus “tigrisszem” jelet mutatta ki. A genetikai vizsgálat megerősítette a PKAN diagnózisának megfelelő homozigóta miszense mutációt. Következtetés. Bár a PKAN ritka genetikai rendellenesség, amely leggyakrabban gyermekkorban fordul elő, a progresszív fokális dystonia vagy atipikus parkinsonizmus kórtörténetében előforduló felnőtt betegeknél figyelembe kell venni. Mivel a radiográfiás leletek meglehetősen jellegzetesek, genetikai vizsgálatot kell végezni, ha az MRI vasfelhalmozódásra utaló jeleket mutat. Az optimális kezelési stratégiák nem ismertek, és jelenleg a terápiákat a betegség specifikus megnyilvánulásaira kell irányítani.

1. Bevezetés

A pantotenát-kináz-asszociált neurodegeneráció (PKAN) egy ritka, autoszomális recesszív rendellenesség, amely leggyakrabban az élet első két évtizedében kezdődik progresszív extrapiramidális manifesztációkkal. A betegség az agyi vasfelhalmozódással járó neurodegeneráció (NBIA) gyűjtőfogalma alá tartozó rendellenességek csoportjába tartozik. Eredetileg Hallervorden-Spatz-szindrómának (HSS) nevezték a két német patológus után, akik először publikálták a globus pallidus és a substantia nigra pars reticulata kóros vaslerakódásával járó progresszív extrapiramidális rendellenesség leírását, majd 2003-ban átnevezték NBIA-ra, hogy elhatárolják a rendellenességet a második világháború alatt elkövetett atrocitásoktól. A pantotenát-kináz 2 (PANK2) génben 2001-ben felfedezett első genetikai mutáció felfedezésével az ezzel a mutációval rendelkező NBIA-betegeket a pantotenát-kinázzal összefüggő neurodegeneráció (PKAN) új elnevezéssel osztályozták. Az NBIA most a) a PANK2 gén mutációi által okozott PKAN (más néven NBIA1), b) a foszfolipáz A2 mutációi által okozott PLA2G6-asszociált neurodegeneráció (PLAN, NBIA2), (c) a ferritin könnyű lánc (FTL) gén mutációi miatt kialakuló neuroferritinopátia, (d) a ceruloplasmin gén mutációja miatt kialakuló aceruloplasminémia, és (e) az NBIA olyan sporadikus esetei, amelyekben a genetikai hátteret nem sikerült azonosítani. A PKAN-t tartják az NBIA leggyakoribb formájának, és az NBIA eseteinek több mint 50%-át teszi ki. A PKAN és a PLAN jellemzően gyermekkorban kezdődik, míg az aceruloplazminémia és a neuroferritinopátia jellemzően idősebb korban, az ötödik és hatodik évtizedben jelentkezik. Itt egy olyan beteget írunk le, aki az ötödik évtized végén jelentkezett gyermekkorban kezdődő NBIA-rendellenesség tüneteivel.

2. Esetleírás

Egy 50 éves nőt két éve fennálló progresszív dysarthria és dysphagia miatt utaltak be neurológiai kivizsgálásra. Két évvel a tünetek megjelenése után már nem tudott templomban énekelni, beszédét nehezen értette, nehezen evett, és torokfájásra panaszkodott. A kórtörténetben nem szerepelt fejsérülés, a családban nem fordult elő mozgásszervi rendellenesség, és nem volt rokoni kapcsolat sem. A vizsgálat során a betegnek a nyelv önkéntelen csavaró mozgása volt, ami az orolingvális dystoniának felelt meg. A laboratóriumi vizsgálat során a szérum réz-, ceruloplazmin- és ferritinszintje normális volt, és a vérkenetben nem találtak akantocitákat. A kezdeti idegrendszeri képalkotás nem mutatott eltérést. A betegnek trihexifenidilt, diazepámot és karbidopát/levodopát próbáltak adni, amelyek mindegyike minimális enyhülést hozott. A botulinum toxin A injekciók hatékonyan kezelték az orolingvális dystoniát olyan mértékben, hogy a beteg két hónapig minimális nehézséggel tudott enni és énekelni. Három évvel a kezdeti tünetek után szemgörcs és nyaki dystonia alakult ki nála, majd egy évvel később progresszív és szimmetrikus Parkinsonizmus jelentkezett. A vizsgálat enyhe kognitív károsodást is kimutatott. A progresszív tünetek miatt utólagos agyi MRI-vizsgálatot végeztek, amely kétoldali és szimmetrikus T2-súlyozott hipotenzitást mutatott a globus pallidusban, egy mediális hiperintenzitású területtel, amely megfelel a “tigris szeme” jelnek (lásd az 1. ábrát). Ez az új képalkotó lelet késztetett arra, hogy 54 éves korában genetikai vizsgálatra utalják, amely ismert homozigóta patogén mutációt (881A>T/p.N294I) mutatott ki, megerősítve a PKAN diagnózisát.

(a)

(b)

(c)

(d)

(a)
(b)
(c)
(d)

3. Megbeszélés

Az agyi vasfelhalmozódással járó neurodegeneráció (NBIA) egy olyan betegségcsoport gyűjtőfogalma, amely progresszív extrapiramidális szindrómával jár, amely az agyban, különösen a bazális ganglionokban történő kóros vasfelhalmozódással társul. Az NBIA rendellenességek közül a fő szindróma a PKAN, amely az NBIA esetek több mint felét teszi ki .

A klinikai jellemzők alapján a PKAN-t a következők szerint lehet osztályozni (1. táblázat): a) klasszikus PKAN, amely az első évtizedben kezdődik, és meglehetősen gyors és progresszív lefolyású, és a függetlenség elvesztéséhez vezet tíz-tizenöt évvel a kezdet után, vagy b) atipikus PKAN, amely a második vagy harmadik évtizedben kezdődik, és lassabb, akár 40 évig tartó betegséglefolyással jár . Mindkét formában a fokális dystoniák gyakori megjelenési formája és kiemelkedő jellemzője. A klasszikus formában szenvedő gyermekek gyakran a végtagok dystoniája miatt esetlen járással jelentkeznek. A klasszikus PKAN-ban szenvedő gyermekek mintegy kétharmadánál a betegség korai szakaszában pigmentációs retinopátia is kialakul, amely vakságot okozhat. A betegség előrehaladtával a kortikospinális traktus tünetei, mint például a spaszticitás, a hiperreflexia és a lábujjnyújtó lábujjak, támogatják a diagnózis felállítását. A dysartriához és dysphagiához vezető orolingvális dystonia mindkét formában előfordulhat, de az atipikus betegeknél gyakori tünet. Az atipikus formában gyakoriak a pszichiátriai tünetek, amelyek gyakran megelőzhetik a motoros tüneteket, és depresszió, szorongás, érzelmi labilitás, kényszeres kényszerbetegség vagy pszichózis formájában jelentkezhetnek. A progresszív kognitív károsodás mindkét formában egyidejűleg jelentkezik. A PANK2 mutációra pozitív késői felnőttkori esetekről korlátozott számban jelentek meg beszámolók (lásd a 2. táblázatot) . Tudomásunk szerint a mi betegünk a legrégebben jelentett, mutációval járó eset, amelyről eddig beszámoltak.

A PKAN-esetek többségénél jellemző MR-képalkotó lelet az úgynevezett tigrisszem-jel (lásd az 1. ábrát). Az abnormális vasfelhalmozódás a globus pallidusban (belső és külső szegmensek) diffúz és kétoldali alacsony T2-súlyozott jelintenzitású, a globus pallidus anteromedialis részén lévő magas T2-súlyozott jelintenzitású központi területet körülvevő, a neuronális veszteségnek és gliózisnak megfelelő, és a tigrisszem képét keltő diffúz és kétoldali alacsony T2-súlyozott jelintenzitású jelként jelenik meg. Az MRI-rendellenességek a mutációpozitív betegeknél korán felfedezhetők, de néha elmaradhatnak a klinikai tünetek mögött, és – mint a mi leírt esetünkben – a kezdeti képalkotás során nem láthatók . A központi T2 hiperintenzitás átmeneti lehet és idővel elhalványulhat, míg a globus pallidusban diffúz alacsony T2 jelként látható vasfelhalmozódás bizonyítékai később jelennek meg és nem halványulnak el . Korábban úgy vélték, hogy a tigrisszem egy az egyben korrelál a pozitív PANK2-mutáció jelenlétével, de az utóbbi időben számos PANK2-negatív tigrisszem esetről számoltak be, amelyek többsége későn kezdődő vagy atipikus eset volt. Ezért a vas felhalmozódásának bizonyítékát az agyban a genetikai vizsgálat indikációjának lehet tekinteni.

A PKAN egy autoszomális recesszív rendellenesség, amelyet a 20-as kromoszómán található pantotenát-kináz 2 (PANK2) gén mutációi okoznak . A PANK2 génben számos mutációt azonosítottak . A homozigóta nullmutációk (amelyek a fehérje csonkolását eredményezik) klasszikus korai kezdetű betegséget eredményeznek gyors progresszióval, míg a miszense mutációkat, amelyek valószínűleg részleges enzimfunkciót eredményeznek, atipikus késői kezdetű betegséggel és lassabb progresszióval hozták összefüggésbe. Nem világos, hogy a PANK2 génmutációk milyen mechanizmussal okoznak kóros vasfelhalmozódást és neurodegenerációt. A PANK2 elsősorban a mitokondriumokat célozza meg, és fehérjeterméke katalizálja a pantotenát (B5-vitamin) foszforilációját foszfopantotenáttá, ami az A koenzim bioszintézis első és sebességkorlátozó lépése. A koenzim A számos metabolikus útvonalban, többek között a citromsavciklusban, a szteroid- és hem-bioszintézisben, az aminosav-anyagcserében és a zsírsavak béta-oxidációjában nélkülözhetetlen kofaktor. A PKAN-ban szenvedő betegek anyagcsere-profilja mitokondriális diszfunkciót mutat, emelkedett laktát/piruvát aránnyal és a sejtmembrán-szintézishez szükséges zsírsavak hiányával . A PKAN-betegeknél megnövekedett ciszteinszintet is megfigyeltek, amely normális esetben a foszfopantotenáttal konjugálódik, és a vas kelátképződését és szabad gyökök termelődését eredményezheti. A PANK2-hiány állatmodelljei, a PANK2 knock-out egerek és a drosophila gyümölcslégy modellje nem reprodukálta az emberekben megfigyelhető klinikai szindrómát. Ezzel szemben mind a Pank2 mutáns, mind a vad típusú egerek pantotenát (B5-vitamin) hiányos táplálékkal etetett egereknél a vad típusú egereknél progresszív mozgászavart, a PANK2 mutáns egereknél pedig korai elhalást eredményeztek, ami a pantotenát anyagcsere fontosságát jelzi a PKAN-ban.

A jelenlegi kezelés minden NBIA rendellenesség esetében tüneti enyhítésből áll. Az antikolinerg gyógyszerek, mint a trihexifenidil és a benztropin, segítenek csökkenteni a rigiditást, a dystoniát és a remegést. A szájon át és intrathecálisan alkalmazott baklofen segít a spaszticitás kezelésében. A dopaminerg gyógyszerek segíthetnek, ha egyidejűleg parkinsonizmus is fennáll. A benzodiazepinek hasznosak lehetnek a chorea, a remegés és a spaszticitás kezelésében. E szerek hatékonyságáról nincsenek összehasonlító adatok. Mivel a dystonia kiemelkedő jellemző, a Botulinum toxin A injekciók jelenthetik a leghatékonyabb kezelést. A globus pallidus mély agyi stimulációja (DBS) némi enyhülést hozhat. Számos esetjelentés és esetsorozat mutatott javulást a beszéd, az írás, a járás és a motoros funkciók globális skáláin, és egyetlen esetjelentés hosszú távú javulást mutatott. A deferipront, egy vaskelátképző szert, amely átjut a vér-agy gáton, egy kis, nem vak kísérleti vizsgálatban vizsgálták négy PKAN-betegnél, és 2 betegnél csökkent vasfelhalmozódást mutatott az MRI-n, három betegnél pedig enyhe vagy közepes mértékű javulást a motoros funkciókban. Egy másik kis kísérleti vizsgálat, amelyben a deferipront kilenc PKAN-betegen alkalmazták, a vas felhalmozódásának jelentős csökkenését mutatta ki az MRI-n, de nem volt jelentős klinikai javulás vagy az életminőség javulása . További, deferipronnal végzett vizsgálatokat tervezünk.

4. Következtetés

Egy nő esetéről számolunk be, akinél 48 éves korában orolingvális dystonia alakult ki, amelyet blepharospasmus, nyaki dystonia, parkinsonizmus és enyhe kognitív károsodás követett. Az MRI a diagnosztikus “tigrisszem” jelet mutatta, és a genetikai vizsgálat megerősítette a PKAN diagnózisának megfelelő homozigóta miszense mutációt. A PKAN ritka genetikai rendellenesség, amely leggyakrabban gyermek- és serdülőkorban fordul elő, de figyelembe kell venni a progresszív extrapyramidális szindrómát mutató felnőtt betegek differenciáldiagnózisában. Mivel a radiológiai leletek ebben a betegségben meglehetősen jellegzetesek, genetikai vizsgálatot kell végezni, ha az MRI vasfelhalmozódásra utaló jeleket mutat. Az optimális kezelési stratégiák nem ismertek, és jelenleg a terápiákat a betegség specifikus megnyilvánulásaira kell irányítani.

Érdekütközés

A szerző kijelenti, hogy nem áll fenn összeférhetetlenség.