Hepatotoxicitás

Hogyan lehetek biztos abban, hogy a betegnek gyógyszer okozta májkárosodása van?

A probléma leírása

A hepatotoxicitás, a lehetséges májműködési zavarral járó májkárosodás leírására használt kifejezés tág fogalom. E fejezet keretében a nem paracetamolos gyógyszer okozta hepatotoxicitásra vagy idioszinkratikus gyógyszer okozta májkárosodásra (DILI) összpontosítunk. Bár viszonylag ritka a különböző krónikus májbetegségekhez, például a vírushepatitiszhez, az alkoholos és a nem alkoholos zsírmájbetegséghez, valamint a metabolikus májbetegségekhez, például a hemokromatózishoz képest, a DILI-t fontos felismerni. Úgy gondolják, hogy a DILI 10 000-ből 1-100 000-ből 1 esetben fordul elő, de az aluljelentések, az egyértelmű diagnosztikai kritériumok és a megfelelő nyomon követés hiánya korlátozza a DILI valódi gyakoriságának pontosságát. Fontos a DILI korai felismerése, mert a probléma azonosítása és a vétkes gyógyszer abbahagyása kritikus fontosságú a májkárosodás megszűnéséhez. Az adatok szerint ugyanis a sárgaság megjelenése után a mortalitás megközelíti a 10%-ot.

A jellemzők és a tünetek táblázatos vagy táblázatos felsorolása

Melyek a gyógyszer okozta májkárosodás klinikai jellemzői?

A DILI bármely életkorban előfordulhat, de a bejelentett esetek többsége 18 és 65 éves kor között fordul elő. Jellemzően egyetlen gyógyszerről van szó (>70%). A DILI okaként egyre gyakrabban fordulnak elő növényi vagy étrend-kiegészítők, amelyek az összes eset 9%-át teszik ki.

A klinikai megjelenés igen változatos, a tünetmentes májenzim-emelkedéstől az akut májelégtelenséggel járó mély sárgaságig. Mint korábban említettük, a sárgaság 10%-os halálozási kockázattal jár. A májenzim emelkedések három különböző mintázatba sorolhatók:

1. Hepatocelluláris: 57-58%

2. Vegyes hepatocelluláris/cholestatikus: 20-22%

3. Cholestatikus: 20-23%

Több mint 1100, ember által bevitt vegyületet hoztak kapcsolatba a DILI-vel. A leggyakoribb gyógyszerek, amelyeket kapcsolatba hoztak a DILI-vel, a következők:

• Az antimikrobiális szerek: 45%

Két nagy prospektív klinikai vizsgálatban az augmentin (amoxicillin-clavulanate), a nitrofurantoin, az izoniazid és a TMP/SMZ voltak a leggyakoribbak.

• Központi idegrendszeri szerek: 15%

• Immunomoduláló szerek: 5%

• Analgetikumok/NSAIDS: 5%

• Vérnyomáscsökkentők: 5%

• Antineoplasztikus szerek: 3%

• A gyógynövény-kiegészítők, különösen azok, amelyeket fogyás vagy izomépítés céljából szednek, úgy tűnik, egyre gyakoribbá válnak, ahogy a lakosság körében növekszik a használatuk. A Hydroxycutot, a zöld teát és a fekete cohosh-t mind kapcsolatba hozták a DILI bejelentett eseteivel.

A szer bevétele és a tünetek megjelenése között eltelt idő, a látenciaidő, meglehetősen változó, de általában 1 hét és 3 hónap között van.

A betegek legfeljebb egyharmadánál jelentkezhetnek lázból, kiütésből és eozinofíliából álló immunallergiás tünetek, és ez jellemzően a gyógyszer-expozíciót követő első néhány hétben jelentkezik.

Az adott szer 50 mg/napnál nagyobb napi adagjának expozíciója növeli a DILI kialakulásának kockázatát. Két vizsgálat kimutatta, hogy a DILI esetek 77-80%-a 50 mg/napnál több gyógyszert szedő betegeknél fordult elő. Továbbá úgy tűnik, hogy az 50%-nál nagyobb mértékű májmetabolizációval rendelkező gyógyszerek a DILI fokozott kockázatával járnak.

A gyógyszer okozta májkárosodásban szenvedő betegek legfeljebb 10%-a felel meg az akut májelégtelenség diagnosztikai kritériumainak, egyidejűleg koagulopátiával és megváltozott mentális állapottal.Azoknál a betegeknél, akiknél akut májelégtelenség alakul ki, a prognózis rossz, a mortalitás meghaladja a 40%-ot, és 40%-ban májátültetésre van szükség.

Hogyan lehet megerősíteni a diagnózist?

Nincs “arany standard” a DILI diagnosztizálására. Magas gyanúindexet igényel, és nagyon jó klinikai anamnézisen alapul, amelyben részletes gyógyszerfogyasztási kérdéseket tesznek fel, és kizárják a májkárosodás egyéb jól meghatározott etiológiáját. Gondoskodni kell arról, hogy a gyógyszerfogyasztás és a tünetek megjelenése között időbeli összefüggés legyen. Az is nagyon hasznos, ha visszatekintünk, és megnézzük, hogy lehet-e korábbi alapszintű májenzimeket szerezni. Az expozíció és a májkárosodás kialakulása között általában 1 hét és 3 hónap közötti időintervallum telik el. Néhány figyelemre méltó kivételt fentebb vázoltunk.

A Roussal Uclaf-féle kauzalitásértékelési modell (RUCAM) egy olyan algoritmus, amelyet a gyógyszer okozati összefüggéseinek meghatározására javasoltak. Ez meglehetősen bonyolult, és ennek az algoritmusnak a megbízhatóságát megkérdőjelezték. Ezért a RUCAM-ot, bár a kutatásban használják, a klinikai gyakorlatban jellemzően nem alkalmazzák.

A LiverTox (http://www.livertox.nih.gov/) a National Library of Medicine és a National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases által támogatott ingyenes online forrás, amely több mint 600 gyógyszerről (beleértve a vényköteles és nem vényköteles gyógyszereket, gyógynövényeket és étrend-kiegészítőket) és azok bejelentett májkárosító hatásáról nyújt részletes információt.

A gyógyszer okozta májkárosodás értékelésének részeként az R arányt a következő képlettel számítják ki: (ALT érték/ALT ULN) / (Alk P érték/Alk P normál).Ez az érték a májképződés mintázatára utal, ahol a >5 értéket hepatocellulárisnak, a <2 értéket cholestatikusnak, a kettő közötti értékeket pedig vegyes mintázatnak tekintik.

Milyen egyéb betegségekre, állapotokra vagy szövődményekre kell figyelni a gyógyszer okozta károsodásban szenvedő betegeknél?

Melyek a gyógyszer okozta májkárosodásban szenvedő betegek kockázati tényezői?

Főbb kockázati tényezők

A gyermekek és az idősek a jelek szerint fokozott kockázatnak vannak kitéve bizonyos gyógyszerek esetében. A gyermekeknél fokozott a DILI kockázata a valproinsav és aszpirin szedése esetén a Reye-szindróma esetén. Az idősek gyakran több gyógyszert szednek, és ez összefüggésbe hozható a DILI fokozott kockázatával. A májkárosodás mintázata is eltérő lehet, mivel az adatok arra utalnak, hogy az idősebb betegeknél nagyobb valószínűséggel fordul elő cholestatikus vagy vegyes mintázatú májenzim-emelkedés.

Az, hogy a női nem önmagában kockázati tényező-e, vitatott. Bár korábbi tanulmányok szerint a nők nagyobb kockázatnak vannak kitéve, több újabb tanulmány szerint nincs nemi különbség a DILI előfordulása tekintetében. Az adatok azonban arra utalnak, hogy a fiatalabb nőknél nagyobb valószínűséggel jelentkezik a májenzim-emelkedés hepatocelluláris mintázata, és hogy a nőknél nagyobb valószínűséggel alakul ki akut májelégtelenség.

A krónikus hepatitis B vagy C alapbetegségben szenvedő betegeknél fokozott lehet a DILI kockázata, különösen bizonyos gyógyszerek, például antituberkulotikus szerek szedése esetén. A hepatitis B vagy C koinfekció HIV-fertőzés mellett hajlamosíthat a betegek DILI-re. Ezzel szemben a nem alkoholos zsírmájbetegségben (NAFLD) szenvedő betegeknél a jelek szerint nem áll fenn a DILI fokozott kockázata, beleértve a sztatinokat is.

Úgy tűnik, hogy a cukorbetegség szintén a DILI fokozott kockázatának teszi ki a betegeket. A Drug-Induced Liver Injury Network (DILIN) adatai azt mutatják, hogy a cukorbetegeknél több mint 2-szeresére nő a DILI kockázata.

Genetikai összefüggések

Potenciális genetikai rizikófaktorok léteznek az idiopátiás DILI-vel jelentkező egyes betegek esetében. A humán leukocita antigén (HLA) rendszer genetikai variabilitását a közelmúltban a DILI legfontosabb kockázati tényezőjeként ismerték el. Genomszintű asszociációs vizsgálatok (GWAS) kimutatták, hogy a HLA-B*5701 genotípus (rs2395029) a flukloxacillin-asszociált DILI-ben a DILI 80,6 (95% CI:22,8-284,9) esélyhányadosával jár együtt. Klinikai szinten, e magas esélyhányados ellenére, tekintettel a flukloxacillin DILI-vel járó ritkaságára, ez a DILI kialakulásának 1:500-1000-hez abszolút kockázatát jelenti, ha ezt a mutációt azonosítják.

Más GWAS-ok találtak egy HLA-változatot, amely a ximelagatranhoz kapcsolódik. Ez a két vizsgálat megnyitotta az utat a jövőbeli farmakogenetikai vizsgálatok előtt.

Melyik a megfelelő terápia a gyógyszer okozta májkárosodásban szenvedő beteg számára?

A DILI gyanúját mutató betegek kezelése

A májenzim-emelkedés egyéb etiológiájának kizárása. Ha a betegnél a májenzim-emelkedések hepatocelluláris mintázatot mutatnak, akkor a hepatitis A, B és C vírusszerológiai vizsgálatokat kell végezni, és bizonyos esetekben javasolt a vírusterhelés közvetlen mérése.

A legújabb adatok arra utalnak, hogy a hepatitis E is lehet a bűnös, és fontolóra kell venni ennek a vírusfertőzésnek a vizsgálatát is. Gondolni kell az autoimmun hepatitiszre is, mert ez utánozhatja a DILI-t.

Ha a betegség vegyes vagy kolesztatikus képet mutat, akkor a máj képalkotó vizsgálatát is meg kell fontolni. Rutinszerűen hasi ultrahanggal kell kezdeni, de bizonyos esetekben indokolt az epeutakra jó rálátást nyújtó MRI készítése.

Amint alapos gyógyszeres anamnézis felvétele és a gyanús szer azonosítása után az utóbbit azonnal abba kell hagyni.

A májbiopszia elvégzése nem mindig szükséges, azonban meg kell fontolni, ha a kivizsgálás után az autoimmun hepatitis továbbra is a differenciáldiagnózisban marad.További esetek, amelyekben fontolóra kell venni a májbiopsziát, azok a betegek, akik abbahagyják a kórokozót, de továbbra is emelkednek a máj biokémiai vizsgálatai vagy romlik a májfunkciójuk, az ALT vagy AP 1-2 hónap után nem csökken legalább 50%-kal, vagy 6 hónap után is fennállnak a máj biokémiai vizsgálatainak eltérései.

Ha klinikai okok miatt meg kell kísérelni a feltételezett kórokozó ismételt expozícióját, akkor szintén ajánlott a májbiopszia.

Mihelyt a kórokozót leállították és a diagnózis felállítása megtörtént, a jó szupportív ellátás kritikus fontosságú. Ezen túlmenően megfontolandó az intravénás N-acetilcisztein (NAC) alkalmazása. Egy nemrégiben végzett kettős vak vizsgálat adatai azt mutatták, hogy a NAC 72 órás infúziója javította a transzplantációmentes túlélést, bár a 3 hetes teljes túlélés nem javult. A NAC-infúzióból leginkább azok a betegek profitáltak, akik a betegség korai szakaszában I-II. fokú kómával jelentkeztek. Szteroidok vagy ursodeoxikolsav alkalmazása nem javasolható, mivel kevés pozitív klinikai adat támasztja alá ezek alkalmazását.

Mi a leghatékonyabb kezdeti terápia?

A károsító szer megállítása.

A szokásos kezdeti terápiás lehetőségek felsorolása, beleértve az alkalmazási irányelveket, a terápia várható eredményével együtt.

N/A

A másodvonalbeli terápiák egy alcsoportjának felsorolása, beleértve ezen mentőterápiák kiválasztására és alkalmazására vonatkozó iránymutatásokat

N/A

Ezek felsorolása, beleértve a mellékhatások megfigyelésére vonatkozó esetleges iránymutatásokat.

N/A

Hogyan kell figyelemmel kísérni a gyógyszer okozta májkárosodásban szenvedő beteget?

Hosszú távú aggodalmak

A DILI-t elszenvedő betegek többsége teljesen felépül. A DILI-s betegek 6-14%-ánál azonban krónikus májbetegség alakulhat ki. Egy nemrégiben végzett prospektív vizsgálatban a DILI kialakulása után 6 hónappal a májenzimek az esetek 14%-ában emelkedettek maradtak. Úgy tűnik, hogy ez nem vezet kedvezőtlen klinikai kimenetelhez, bár, mint egy 10 éves svédországi követéses vizsgálat kimutatta, a klinikailag jelentős májbetegség kialakulása kevesebb mint 4% volt.

Egyes gyógyszereket összefüggésbe hoztak a DILI és az autoimmun májbetegség kialakulásával. Ezt jellemzően a magas titerű autoantitestek megjelenése jellemzi. Az ilyen kialakulással összefüggésbe hozott gyógyszerek közé tartoznak:

1. Hidralazin

2. Diclofenac

3. Nitrofurantoin

4. Nitrofurantoin

4. Minociklin

Az akut májelégtelenséghez való progresszió

Az idioszinkratikus DILI okozta akut májelégtelenséget (ALF) meg kell különböztetni az acetaminofen által kiváltott ALF-től, mivel az idioszinkratikus DILI-vel jelentkező betegeknél a szérum aminotranszferázok csak szerény mértékben emelkednek. Az ALF szinte minden más formája, beleértve az acetaminophen által kiváltottat is, a szérum aminotranszferázok jelentősen magasabb emelkedésével jelentkezik.

A becslések szerint az idioszinkratikus DILI ALF-ben szenvedő betegek körülbelül egynegyedénél jelentkezik az immunallergiás reakció, amelyet korán kiütés, láz, eozinofília vagy autoantitest-pozitivitás jellemez. Az ALF nagy, multicentrikus, prospektív amerikai klinikai regisztere nemrégiben kimutatta, hogy a bejelentett ALF-esetek 11%-a idioszinkratikus DILI miatt alakult ki. Az antimikrobiális gyógyszercsoport (46%) volt a legvalószínűbb bűnös a DILI ALF kialakulásában, az izoniazid, a nitrofurantoin és a TMP-SMZ volt a 3 leggyakoribb. Az esetek hetven százaléka nő volt. A transzplantációmentes túlélés 27% volt, és a májműködési zavar mértéke alapján jósolták meg, amelyet jellemzően a kóma szintje, a bilirubinszint emelkedése és a koagulopátia alapján értékeltek.

Statin-indukált májtoxicitás

A sztatinok a világ egyik leggyakrabban felírt gyógyszerei, és a klinikai vizsgálatok szerint nagyon biztonságosak, a betegek kevesebb mint 3%-ánál emelkedett a szérum aminotranszferázok szintje a normálérték felső határának háromszorosánál magasabbra. Eddig összesen 113, sztatinoknak tulajdonítható DILI esetet írtak le az irodalomban. Az Egyesült Államok DILI-hálózatát és a spanyol regisztert felhasználva úgy tűnik, hogy a sztatinok a bejelentett DILI-esetek mintegy 3%-át teszik ki.

Noha a legtöbb beteg felépült a betegségéből, néhány eset ALF-hez és halálhoz vezet, vagy májtranszplantációra van szükség. A Svédországból származó 73, sztatinnal összefüggő DILI esetről eddig bejelentett legnagyobb sorozatban 2 haláleset és 1 májátültetés történt. Ezenkívül az ALF Study Group adatai azt mutatják, hogy 6 esetben (4,5%) a sztatinok voltak az ALF okai. Valószínűleg gyakoribb alkalmazásuk miatt az atorvasztatin és a szimvasztatin a leggyakoribb DILI-vel összefüggésbe hozott sztatinok. Érdekes módon az atorvastatint kolesztatikus májkárosodással, a simvastatint pedig inkább hepatocelluláris károsodással hozzák összefüggésbe.

Acetaminofen-indukált hepatotoxicitás (dózisfüggő)

Dózisfüggő acetaminofen-indukált hepatotoxicitásra kell gyanakodni, ha a betegnél a szérum aminotranszferázok ezres nagyságrendűek, a szérum bilirubin csak enyhe emelkedése mellett. A májkárosodás jellemzően 12-72 órával a bevételt követően válik nyilvánvalóvá, és kezelés nélkül 72-96 órán belül májelégtelenség következik be. Az Egyesült Államokban az ALF-vizsgálati csoport szerint az összes ALF-eset 50%-át az acetaminofen okozta.

Az enkefalopátiával és/vagy veseelégtelenséggel jelentkező betegeknél a legnagyobb a halálozás veszélye, és ezek a betegek intenzív kezelést és azonnali májtranszplantációs osztályra utalást igényelnek.

A paracetamol-túladagolásban szenvedő betegek kezelése két különböző célt foglal magában:

Először. Az összes megmaradt tablettatöredék eltávolítása a gyógyszer további felszívódásának csökkentése érdekében. Ez gyomormosással, ipecac sziruppal történő hányásindítással és aktív szén beadásával érhető el. Ezt az első 12-24 órában kell bevezetni a hatékonyság optimalizálása érdekében.

Második. Fontolóra kell venni a NAC-terápiát. A Rumack nomogram hasznos eszköz lehet annak eldöntésében, hogy a beteget NAC-kal kell-e kezelni. Ezt a nomogramot úgy tervezték, hogy felmérje a betegnél a paracetamol-túladagolásból eredő hepatotoxicitás kialakulásának valószínűségét. Ha a terápia megkezdése mellett döntenek, meg kell próbálni a szájon át történő kezelést, ha a beteg a p.o.-t elviseli. A kezdeti betöltő dózis 140 mg/kg, majd ezt követően 4 óránként 70 mg/kg, összesen 72 órán keresztül, vagy az INR alacsonyabb, mint 1,5. Az INR-értékek nem haladják meg az 1,5-et. Alternatívaként, ha a beteg nem tolerálja a p.o.-t, a betegnek intravénás NAC-ot lehet adni folyamatos infúzió formájában, ugyanezen paraméterek szerint.

Mi a bizonyíték?

Chalasani, NP, Hayashi, PH, Bonjovsky, HL. ” ACG Clinical Guideline: the diagnosis and management of idiosyncratic drug-induced liver injury” (ACG klinikai irányelv: Az idioszinkráziás gyógyszer okozta májkárosodás diagnózisa és kezelése). Am J Gastroenterol. 109. kötet. 2014. pp. 950-966. (Az ACG nemrégiben közzétett klinikai iránymutatása a DILI diagnózisáról és kezeléséről)

Chalasani, N, Fontana, RJ, Bonkovsky, HL. ” Causes, clinical features, and outcomes from a prospective study of drug-induced liver injury in the United States”. Gastroenterology. vol. 135. 2008. pp. 1924-1934. (Az NIH által támogatott Drug-Induced Liver Injury Network (DILIN) tanulmánya 300, az Egyesült Államokon belül DILI-vel diagnosztizált beteg prospektív elemzéséről számol be.)

Andrade, RJ, Lucena, MI, Fernandez, MC. ” Drug-induced liver injury: an analysis of 461 incidences submitted to the Spanish Registry over a 10-year period”. Gastroenterology. vol. 129. 2005. pp. 512-521. (Ez a munka egy másik nagy prospektív elemzés több mint 400 DILI esetről.)

Bjornsson, E, Jacobsen, EI, Kalaitzakis, E. “Hepatotoxicity associated with statins: reports of idiosyncratic liver injury post-marketing”. J Hepatol. 2011. (A szerzők összefoglalják a svédországi sztatinhasználatból származó, gyógyszerekkel kapcsolatos nemkívánatos események 12 éves gyűjteményét. Megállapították, hogy a sztatinok 1,2/100 000 felhasználó arányban társultak DILI-vel. A betegek egyharmadánál sárgaság alakult ki, és 3/73 beteg (4%) vagy akut májelégtelenségben halt meg, vagy májátültetésen esett át. Az atorvastatin volt a leggyakrabban jelentett sztatin (az esetek 41%-a), és leggyakrabban a májenzim emelkedések kolesztatikus vagy vegyes mintázatával társult.”

Lammert, C, Einarsson, S, Saha, C. ” Relationship between daily dose of oral medications and idiosyncratic drug-induced liver injury: search for signals”. Hepatology. vol. 47. 2008. pp. 2003-2009. (Ez a vizsgálat megállapította, hogy a DILI nagy része 50 mg/nap feletti dózisoknál fordul elő.)

Lammert, C, Bjornsson, E, Niklasson, A, Chalasani, N. “Orális gyógyszerek jelentős májmetabolizmussal a májkárosodás magasabb kockázatával”. Hepatology. vol. 51. 2010. pp. 615-620. (Ez a vizsgálat kimutatta, hogy az 50%-nál nagyobb májmetabolizmusú orális gyógyszereknél nagyobb a DILI kockázata.)

Reuben, A, Koch, DG, Lee, WM. “Gyógyszer okozta akut májelégtelenség: egy amerikai multicentrikus, prospektív vizsgálat eredményei”. Hepatology. vol. 52. 2010. pp. 2065-2076. (Az akut májelégtelenségi esetek e prospektív amerikai nyilvántartása azt mutatja, hogy az összes eset 11%-a idioszinkratikus DILI-re vezethető vissza, és a legtöbb eset antimikrobiális szereknek tulajdonítható.)

Lucena, MI, Andrade, RJ, Kaplowitz, N. ” Phenotypic characterization of idiosyncratic drug-induced liver injury: the influence of age and sex”. Hepatology. vol. 49. 2009. pp. 2001-2009. (A szerzők a prospektív spanyol regiszter adatai alapján kimutatták, hogy a kolesztatikus enzimemelkedések az előrehaladott életkorral és a férfiak túlsúlyával, míg a fiatalabb életkor és a női nem több hepatocelluláris enzimemelkedéssel társult.)

Rochon, J, Protiva, P, Seeff, LB. ” Reliability of the Roussel Uclaf Causality Assessment Method for assessing causality in drug-induced liver injury”. Hepatology. vol. 48. 2008. pp. 1175-1183. (Ez a tanulmány rávilágít a RUCAM megbízhatóságával kapcsolatos problémákra a DILI diagnózisának felállításában.)

Bjornsson, E, Davidsdottir, L. “The long-term follow-up after idiosyncratic drug-induced liver injury and jaundice”. J Hepatol. 50. kötet. 2009. pp. 511-517. (A szerzők szerint aDILI átélését követő 10 éves követés során a betegek kevesebb mint 4%-ánál alakult ki klinikailag jelentős májbetegség.)

Lee, WM, Hynan, LS, Rossaro, L. ” Intravenous N-acetylcysteine improves transplant-free survival in early stage nonacetaminophen acute liver failure”. Gastroenterology. vol. 137. 2009. pp. 856-864. (Ez a tanulmány egy kettős vak prospektív vizsgálat volt, amely az N-acetilcisztein hatékonyságát vizsgálta a nem acetaminofenes akut májelégtelenség kezelésében. Az eredmények azt mutatják, hogy a NAC javítja a transzplantációmentes túlélést bizonyos betegeknél.)