Epatotossicità

Come posso essere sicuro che il paziente abbia un danno epatico indotto da farmaci?

Descrizione del problema

L’epatotossicità, un termine usato per descrivere il danno epatico con possibile disfunzione epatica, è un termine ampio. Nel contesto di questo capitolo, ci concentreremo sull’epatotossicità indotta da farmaci non acetaminofene o danno epatico idiosincratico indotto da farmaci (DILI). Anche se relativamente rara in relazione a varie malattie croniche del fegato come l’epatite virale, la malattia alcolica e non alcolica del fegato grasso, e le malattie metaboliche del fegato come l’emocromatosi, la DILI è importante da riconoscere. Si pensa che la DILI si verifichi in un range compreso tra 1 su 10.000 e 1 su 100.000 casi, ma la sottorappresentazione e la mancanza di chiari criteri diagnostici e di un adeguato follow-up limitano la precisione della vera prevalenza della DILI. È importante riconoscere precocemente la DILI perché l’identificazione del problema e l’arresto del farmaco incriminato sono fondamentali per la risoluzione del danno epatico. Infatti, i dati suggeriscono che una volta che appare l’ittero, la mortalità si avvicina al 10%.

Un elenco tabellare o grafico delle caratteristiche e dei segni e sintomi

Quali sono le caratteristiche cliniche di un danno epatico indotto da farmaci?

La DILI può verificarsi a qualsiasi età, ma la maggior parte dei casi riportati si verifica tra i 18 e i 65 anni. Tipicamente, un singolo farmaco è implicato (>70%). Gli integratori a base di erbe o dietetici stanno diventando sempre più comuni come causa di DILI, rappresentando il 9% di tutti i casi.

Le presentazioni cliniche variano notevolmente da elevazioni asintomatiche degli enzimi epatici all’ittero profondo con insufficienza epatica acuta. Come menzionato in precedenza, l’ittero è associato a un rischio di mortalità del 10%. Gli aumenti degli enzimi epatici possono essere classificati in tre diversi modelli:

1. Epatocellulare: 57-58%

2. Misto epatocellulare/colestatico: 20-22%

3. Colestatico: 20-23%

Più di 1100 composti ingeriti dall’uomo sono stati collegati alla DILI. I farmaci più comuni che sono stati implicati nella DILI includono:

• Antimicrobici: 45%

In due grandi studi clinici prospettici, augmentin (amoxicillina-clavulanato), nitrofurantoina, isoniazide e TMP/SMZ erano i più comuni.

• Agenti del sistema nervoso centrale: 15%

• Agenti immunomodulatori: 5%

• Analgesici/NSAIDS: 5%

• Agenti antipertensivi: 5%

• Agenti antineoplastici: 5%

• Agenti ipocalorici: 3%

• I supplementi erboristici, specialmente quelli presi per la perdita di peso o per lo sviluppo muscolare sembrano aumentare di frequenza con l’aumento del loro uso nella popolazione generale. Hydroxycut, tè verde e cohosh nero sono stati tutti associati a casi segnalati di DILI.

La durata del tempo dall’ingestione del farmaco alla comparsa dei sintomi, il periodo di latenza, è abbastanza variabile ma generalmente è da 1 settimana a 3 mesi.

Fino a un terzo dei pazienti può presentare sintomi immunoallergici che consistono in febbre, eruzione cutanea ed eosinofilia e questo si verifica tipicamente nelle prime settimane di esposizione al farmaco.

L’esposizione a più di 50 mg/giorno di un particolare agente aumenta il rischio di sviluppare DILI. Due studi hanno dimostrato che dal 77 all’80% di tutti i casi di DILI si sono verificati in pazienti che assumevano più di 50 mg/giorno del farmaco. Inoltre, sembra che i farmaci con un metabolismo epatico superiore al 50% siano associati a un maggior rischio di DILI.

Fino al 10% dei pazienti con danno epatico indotto da farmaci soddisferà i criteri diagnostici per insufficienza epatica acuta con coagulopatia concomitante e stato mentale alterato.In quei pazienti che evolvono verso l’insufficienza epatica acuta, la prognosi è scarsa con una mortalità di oltre il 40% e la necessità di trapianto di fegato nel 40%.

Come posso confermare la diagnosi?

Non esiste un “gold standard” per la diagnosi di DILI. Richiede un alto indice di sospetto e si basa su un’ottima storia clinica, in cui si pongono domande dettagliate sull’ingestione di farmaci e si escludono altre eziologie ben definite di danno epatico. Si deve prestare attenzione a valutare un’associazione temporale tra l’ingestione di un farmaco e l’insorgenza dei sintomi. È anche molto utile guardare indietro e vedere se è possibile ottenere una serie precedente di enzimi epatici di base. L’intervallo tipico dall’esposizione alla comparsa dell’epatotossicità è da 1 settimana a 3 mesi, generalmente. Alcune eccezioni notevoli sono descritte sopra.

Il Roussal Uclaf Causality Assessment Model (RUCAM) è un algoritmo che è stato proposto per aiutare a definire la causalità di un farmaco. È abbastanza complicato e l’affidabilità di questo algoritmo è stata messa in discussione. Pertanto, RUCAM, anche se utilizzato nella ricerca, non è tipicamente utilizzato nella pratica clinica.

LiverTox (http://www.livertox.nih.gov/) è una risorsa online gratuita supportata dalla National Library of Medicine e dal National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases per fornire informazioni dettagliate su oltre 600 farmaci (compresi i farmaci con e senza prescrizione, rimedi erboristici e integratori alimentari) e le loro epatotossicità riportate.

Come parte della valutazione del danno epatico indotto da farmaci, il rapporto R viene calcolato con la formula: (valore ALT/ALT ULN) / (valore Alk P/Alk P normale).Questo valore è suggestivo del modello di presentazione del fegato in cui un valore >5 è definito come epatocellulare, <2 è definito come colestatico, e quelli in mezzo sono considerati un modello misto.

Quali altre malattie, condizioni o complicazioni devo cercare nei pazienti con lesioni indotte da farmaci?

Quali sono i fattori di rischio per il paziente con lesioni epatiche indotte da farmaci?

Fattori di rischio principali

I bambini e gli anziani sembrano essere a maggior rischio per farmaci specifici. I bambini sono a maggior rischio di DILI con l’acido valproico e, quando prendono l’aspirina, la sindrome di Reye. Gli anziani spesso assumono più farmaci e questo può essere associato a un aumento del rischio di DILI. Anche il modello di lesione epatica può essere diverso, in quanto i dati suggeriscono che i pazienti più anziani hanno maggiori probabilità di presentare un modello colestatico o misto ai loro aumenti degli enzimi epatici.

Se il sesso femminile sia un fattore di rischio di per sé è controverso. Anche se gli studi precedenti suggerivano che le donne erano a più alto rischio, diversi studi più recenti suggeriscono che non c’è differenza di genere per quanto riguarda l’insorgenza di DILI. Tuttavia, i dati suggeriscono che le femmine più giovani hanno maggiori probabilità di presentare un modello epatocellulare agli aumenti degli enzimi epatici e che le donne hanno maggiori probabilità di progredire verso l’insufficienza epatica acuta.

I pazienti con sottostante epatite cronica B o C possono essere a maggior rischio di DILI, specialmente con l’assunzione di alcuni farmaci, come gli agenti antitubercolari. La coinfezione con l’epatite B o C nel contesto dell’HIV può predisporre i pazienti alla DILI. Al contrario, i pazienti con malattia non alcolica del fegato grasso (NAFLD) non sembrano essere a maggior rischio per DILI, comprese le statine.

Il diabete sembra anche mettere i pazienti a maggior rischio di DILI. I dati del Drug-Induced Liver Injury Network (DILIN) mostrano che i pazienti diabetici hanno un rischio più che raddoppiato di DILI.

Associazioni genetiche

Potenziali fattori di rischio genetici sembrano esistere per alcuni pazienti che presentano DILI idiopatica. La variabilità genetica del sistema degli antigeni leucocitari umani (HLA) è stata recentemente riconosciuta come il più importante fattore di rischio per la DILI. Gli studi di associazione su tutto il genoma (GWAS) hanno dimostrato che il genotipo HLA-B*5701 (rs2395029) nella DILI associata a flucloxacillina è associato a un odds ratio di 80,6 (95% CI:22,8-284,9) per la DILI. A livello clinico, nonostante questo alto odds ratio, data la rarità della flucloxacillina con DILI, questo si traduce in un rischio assoluto di 1 su 500-1000 di sviluppare DILI se questa mutazione viene identificata.

Altri GWAS hanno trovato una variante HLA associata a ximelagatran. Questi due studi hanno aperto la strada a futuri studi farmacogenetici.

Qual è la giusta terapia per il paziente con danno epatico indotto da farmaci?

Gestione dei pazienti con sospetta DILI

Escludere altre eziologie per gli aumenti degli enzimi epatici. Se il paziente si presenta con un pattern epatocellulare per gli aumenti degli enzimi epatici, allora ottenere sierologie virali per l’epatite A, B e C e, in alcuni casi, misurare direttamente la carica virale è consigliato.

Dati recenti suggeriscono che l’epatite E può anche essere il colpevole, e si dovrebbe considerare anche l’esame per questa infezione virale. Si dovrebbe anche pensare all’epatite autoimmune perché può simulare la DILI.

Se si presenta con un pattern misto o colestatico, si dovrebbe considerare anche l’imaging epatico. È di routine iniziare con un’ecografia addominale, ma in alcuni casi, ottenere una risonanza magnetica con una buona visione del sistema biliare è giustificato.

Una volta ottenuta un’anamnesi completa dei farmaci e identificato un agente sospetto, quest’ultimo dovrebbe essere immediatamente interrotto.

L’esecuzione di una biopsia epatica non è sempre necessaria, ma dovrebbe essere considerata se l’epatite autoimmune rimane nella differenziale dopo il workup.Altri casi in cui considerare la biopsia epatica includono pazienti che interrompono l’agente offensivo ma continuano ad avere un aumento dei test biochimici del fegato o un peggioramento della funzionalità epatica, la mancata diminuzione delle ALT o AP del 50% o più dopo 1-2 mesi, o anomalie persistenti dei test biochimici del fegato dopo 6 mesi.Se ci sono ragioni cliniche per tentare una riesposizione all’agente sospetto, allora si raccomanda anche la biopsia epatica.

Una volta che l’agente offensivo è stato interrotto e la diagnosi è stata fatta, una buona assistenza di supporto è fondamentale. Oltre a questo, si dovrebbe considerare l’uso di N-acetilcisteina (NAC) per via endovenosa. I dati di un recente studio in doppio cieco hanno mostrato che un’infusione di 72 ore di NAC ha migliorato la sopravvivenza libera da trapianto, anche se la sopravvivenza globale a 3 settimane non è migliorata. I pazienti che beneficiavano maggiormente dell’infusione di NAC erano quelli che si presentavano all’inizio della malattia con coma di grado I-II. L’uso di steroidi o di acido ursodesossicolico non può essere raccomandato, data la scarsità di dati clinici positivi a sostegno del loro uso.

Qual è la terapia iniziale più efficace?

Fermare l’agente offensivo.

Elenco delle opzioni terapeutiche iniziali usuali, comprese le linee guida per l’uso, insieme al risultato atteso della terapia.

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Un elenco di un sottoinsieme di terapie di seconda linea, comprese le linee guida per la scelta e l’uso di queste terapie di salvataggio

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Elenco di queste, comprese eventuali linee guida per il monitoraggio degli effetti collaterali.

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Come devo monitorare il paziente con danno epatico indotto da farmaci?

Preoccupazioni a lungo termine

La maggior parte dei pazienti che subiscono un DILI avranno un recupero completo. Tuttavia, la malattia epatica cronica può svilupparsi nel 6%-14% dei pazienti DILI. In un recente studio prospettico, 6 mesi dopo lo sviluppo della DILI, gli enzimi epatici sono rimasti elevati nel 14% dei casi. Questo non sembra tradursi in esiti clinici negativi, anche se, come ha dimostrato uno studio di follow-up di 10 anni in Svezia, lo sviluppo di una malattia epatica clinica significativa era inferiore al 4%.

Alcuni farmaci sono stati collegati allo sviluppo di DILI e di una malattia epatica autoimmune. Questo è tipicamente caratterizzato dalla comparsa di autoanticorpi ad alto titolo. I farmaci collegati a questo sviluppo includono:

1. Hydralazine

2. Diclofenac

3. Nitrofurantoin

4. Minociclina

Progressione all’insufficienza epatica acuta

L’insufficienza epatica acuta (ALF) dovuta a DILI idiosincratica dovrebbe essere differenziata dall’ALF indotta da acetaminofene in quanto i pazienti che presentano DILI idiosincratica presentano solo modesti aumenti delle aminotransferasi nel siero. Quasi tutte le altre forme di ALF, comprese quelle indotte da acetaminofene, si presentano con aumenti significativamente più elevati delle aminotransferasi nel siero.

Si è stimato che circa un quarto dei pazienti con ALF idiosincratica DILI si presenterà con una reazione immunoallergica caratterizzata da eruzione cutanea, febbre, eosinofilia o positività autoanticorpale. Un grande registro clinico statunitense prospettico e multicentrico di ALF ha recentemente mostrato che l’11% dei casi di ALF riportati erano dovuti a DILI idiosincratica. La classe antimicrobica dei farmaci (46%) era il colpevole più probabile per la ALF DILI, con isoniazide, nitrofurantoina e TMP-SMZ che erano i 3 più comuni. Il 70% dei casi erano donne. La sopravvivenza libera da trapianto è stata del 27% ed è stata prevista in base al grado di disfunzione epatica, tipicamente valutata dal livello di coma, elevazione della bilirubina e coagulopatia.

Epatotossicità indotta da statine

Le statine sono uno dei farmaci più frequentemente prescritti nel mondo e gli studi clinici hanno dimostrato che sono molto sicuri, con meno del 3% dei pazienti che sviluppano elevazioni delle aminotransferasi sieriche a più di 3 volte il limite superiore della norma. Ad oggi, un totale di 113 casi di DILI attribuibili alle statine sono stati descritti in letteratura. Utilizzando la rete DILI degli Stati Uniti e il registro spagnolo, sembra che le statine siano responsabili di circa il 3% di tutti i casi di DILI riportati.

Anche se la maggior parte dei pazienti si è ripresa dalla malattia, alcuni casi progrediscono verso la ALF e la morte o la necessità di un trapianto di fegato. Nella più grande serie riportata fino ad oggi su 73 casi di DILI legati alle statine in Svezia, ci sono stati 2 decessi e 1 trapianto di fegato. Inoltre, i dati dell’ALF Study Group dimostrano che le statine sono state implicate come causa di ALF in 6 casi (4,5%). Probabilmente come risultato del loro uso più frequente, l’atorvastatina e la simvastatina sono state implicate come le statine più comuni associate alla DILI. È interessante notare che l’atorvastatina è associata a danno epatico colestatico e la simvastatina più a danno epatocellulare.

Epatotossicità indotta da acetaminofene (dose-dipendente)

L’epatotossicità indotta da acetaminofene dose-dipendente dovrebbe essere sospettata quando un paziente si presenta con aminotransferasi nel siero di migliaia con solo lievi aumenti della bilirubina nel siero. Il danno epatico diventa tipicamente evidente da 12 a 72 ore dopo l’ingestione e senza trattamento, l’insufficienza epatica segue in 72 a 96 ore. Negli Stati Uniti, secondo il gruppo di studio ALF, l’acetaminofene rappresenta il 50% di tutti i casi di ALF.

I pazienti che presentano encefalopatia e/o insufficienza renale sono a maggior rischio di morte e questi pazienti richiedono una gestione intensiva e l’immediato riferimento a un’unità di trapianto di fegato.

La gestione dei pazienti con overdose di acetaminofene comporta due obiettivi distinti:

Primo. Rimuovere tutti i frammenti di pillola rimanenti per ridurre l’ulteriore assorbimento della droga. Questo si ottiene tramite lavanda gastrica, induzione di emesi con sciroppo di ipecac e somministrazione di carbone attivo. Questo dovrebbe essere istituito nelle prime 12-24 ore per ottimizzare l’efficacia.

Secondo. Si dovrebbe prendere in considerazione la terapia con NAC. Il nomogramma di Rumack può essere uno strumento utile per decidere se un paziente deve essere trattato con NAC. Questo nomogramma è stato progettato per valutare la probabilità del paziente di sviluppare epatotossicità da sovradosaggio di acetaminofene. Se si decide di iniziare la terapia, la terapia orale dovrebbe essere tentata se il paziente può tollerare la somministrazione per via orale. La dose di carico iniziale è 140 mg/kg e poi 70 mg/kg ogni 4 ore per un totale di 72 ore o l’INR è inferiore a 1,5. In alternativa, se il paziente non può tollerare la p.o., il paziente può essere somministrato NAC per via endovenosa come infusione continua seguendo gli stessi parametri.

Quali sono le prove?

Chalasani, NP, Hayashi, PH, Bonjovsky, HL. “ACG Clinical Guideline: la diagnosi e la gestione delle lesioni epatiche idiosincratiche indotte da farmaci”. Am J Gastroenterol… vol. 109. 2014. pp. 950-966. (Linee guida cliniche recentemente pubblicate dall’ACG sulla diagnosi e la gestione della DILI)

Chalasani, N, Fontana, RJ, Bonkovsky, HL. “Cause, caratteristiche cliniche e risultati da uno studio prospettico di lesioni epatiche indotte da farmaci negli Stati Uniti”. Gastroenterologia. vol. 135. 2008. pp. 1924-1934. (Questo studio del NIH-sponsorizzato Drug-Induced Liver Injury Network (DILIN) riporta l’analisi prospettica di 300 pazienti negli Stati Uniti che sono stati diagnosticati con DILI.)

Andrade, RJ, Lucena, MI, Fernandez, MC. ” Lesione epatica indotta da farmaci: un’analisi di 461 casi presentati al registro spagnolo in un periodo di 10 anni”. Gastroenterologia. vol. 129. 2005. pp. 512-521. (Questo lavoro è un’altra grande analisi prospettica di più di 400 casi di DILI.)

Bjornsson, E, Jacobsen, EI, Kalaitzakis, E. “Hepatotoxicity associated with statins: reports of idiosyncratic liver injury post-marketing”. J Hepatol. 2011. (Gli autori riassumono una raccolta di 12 anni di eventi avversi correlati ai farmaci dall’uso di statine in Svezia. Hanno trovato che le statine sono state associate con DILI ad un tasso di 1.2/100,000 utenti. Un terzo dei pazienti aveva ittero e 3/73 (4%) sono morti per insufficienza epatica acuta o hanno avuto un trapianto di fegato. L’atorvastatina era la statina più comunemente riportata (41% dei casi), ed era più comunemente associata a un modello colestatico o misto di elevazioni degli enzimi epatici.)

Lammert, C, Einarsson, S, Saha, C. ” Relazione tra dose giornaliera di farmaci orali e lesioni epatiche idiosincratiche indotte da farmaci: ricerca di segnali”. Epatologia. vol. 47. 2008. pp. 2003-2009. (Questo studio ha trovato che la maggior parte di DILI si verifica a dosi superiori a 50 mg/giorno.)

Lammert, C, Bjornsson, E, Niklasson, A, Chalasani, N. “Farmaci orali con significativo metabolismo epatico a più alto rischio di eventi avversi epatici”. Hepatology. vol. 51. 2010. pp. 615-620. (Questo studio ha dimostrato che i farmaci orali con metabolismo epatico superiore al 50% erano a più alto rischio per DILI.)

Reuben, A, Koch, DG, Lee, WM. “Insufficienza epatica acuta indotta da farmaci: risultati di uno studio prospettico multicentrico statunitense”. Epatologia. vol. 52. 2010. pp. 2065-2076. (Questo registro prospettico degli Stati Uniti di casi di insufficienza epatica acuta mostra che l’11% di tutti i casi sono dovuti a DILI idiosincratica, con il maggior numero di casi attribuibili agli antimicrobici.)

Lucena, MI, Andrade, RJ, Kaplowitz, N. “Caratterizzazione fenotipica del danno epatico idiosincratico indotto da farmaci: l’influenza di età e sesso”. Hepatology. vol. 49. 2009. pp. 2001-2009. (Gli autori hanno utilizzato i dati del registro prospettico spagnolo per dimostrare che gli aumenti degli enzimi colestatici sono associati all’età avanzata e a una predominanza maschile, mentre l’età più giovane e il sesso femminile sono associati a più aumenti degli enzimi epatocellulari). “Affidabilità del metodo di valutazione della causalità Roussel Uclaf per valutare la causalità nel danno epatico indotto da farmaci”. Epatologia. vol. 48. 2008. pp. 1175-1183. (Questo studio evidenzia i problemi di affidabilità del RUCAM per stabilire una diagnosi di DILI.)

Bjornsson, E, Davidsdottir, L. “Il follow-up a lungo termine dopo lesioni epatiche indotte da farmaci idiosincratici e ittero”. J Hepatol. vol. 50. 2009. pp. 511-517. (Gli autori mostrano che con 10 anni di follow-up dopo aver sperimentatoDILI, meno del 4% dei pazienti ha sviluppato una malattia epatica clinicamente significativa.)

Lee, WM, Hynan, LS, Rossaro, L. ” N-acetilcisteina endovena migliora la sopravvivenza senza trapianto in fase iniziale nonacetaminofene insufficienza epatica acuta”. Gastroenterologia. vol. 137. 2009. pp. 856-864. (Questo studio era uno studio prospettico in doppio cieco che ha valutato l’efficacia della N-acetilcisteina nel trattamento dell’insufficienza epatica acuta da nonacetaminofene. I risultati dimostrano che la NAC migliora la sopravvivenza senza trapianto in alcuni pazienti.